2019

Argalášová, Ľubica - Žitňanová, Ingrid - Vondrová, Diana - Dvořáková, Monika - Laubertová, Lucia  - Jurkovičová, Jana - Štofko, Juraj - Weitzman, Michael - Waczulíková, Iveta - Šimko, Martin

Self-reported exposure to ETS (Environmental Tobacco Smoke), urinary cotinine, and oxidative stress parameters in pregnant women - the pilot study.

International Journal of Environmental Research and Public Health. 2019; 16(9): 1-14, Art. No. 1656. IF = 2,468

Publikáciu opisuje:

prof. MUDr. Ľubica Argalášová, PhD., MPH

zástupkyňa prednostu Ústavu hygieny, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave

e-mail: lubica.argalasovafmed.uniba.sk

Expozícia tabakovému dymu (ETS - Environmental Tobacco Smoke) patrí medzi najčastejšie toxické environmentálne expozície. Toxické látky a reaktívne formy kyslíka vyskytujúce sa v cigaretovom dyme prechádzajú z krvi matky do plodu, kde okrem priameho poškodenia plodu spôsobujú oxidačné poškodenie placenty a plodu, znižujú antioxidačnú kapacitu organizmu, čím dochádza k vzniku oxidačného stresu, ktorého dôsledkom môžu byť poškodené makromolekuly (proteíny, lipidy, DNA).

Táto práca je súčasťou projektu „Zdravie matiek a detí vo vzťahu k expozícii fajčeniu v domácnosti v SR”  a stále trvajúcej spolupráce s Department of Pediatrics, School of Medicine, New York University, New York, USA (prof. Michael Weitzman, MD).  Na publikácii spolupracovali  z Univerzity Komenského v Bratislave výskumníci a učitelia z Lekárskej fakulty (Ústav hygieny, Ústav lekárskej chémie, biochémie a klinickej biochémie, II. gynekologicko-pôrodnícka klinika) a  z Fakulty matematiky, fyziky a informatiky (Katedra jadrovej fyziky a biofyziky).  

Cieľom nášho projektu bolo  preskúmať vplyv expozície ETS u tehotných žien v treťom trimestri na antioxidačnú kapacitu moču a na oxidačné poškodenie lipidov sledovaním hladín 8-izoprostánov, ktoré sú markerom oxidačného poškodenia lipidov. Mieru expozície tehotných žien tabakovému dymu sme zisťovali dotazníkovou metódou a objektivizovali vyšetrovaním koncentrácie kotinínu v moči. Prínosom nášho výskumu bolo poznanie korelácií medzi hladinami kotinínu v moči a detegovanými parametrami oxidačného stresu. Zaznamenali sme škodlivý vplyv aktívneho (v súbore bolo potvrdených 7,4 % tehotných fajčiarok)  a pasívneho fajčenia (potvrdených 18,8 %) na zistené parametre oxidačného stresu v pilotnom súbore 80 tehotných žien. Nefajčiarky mali významne nižšie hladiny 8-izoprostánov ako fajčiarky (p < 0,01) a nefajčiarky vystavené ETS (p < 0,05). Korelácie medzi hladinami kotinínu a antioxidačnou  kapacitou v moči boli pozitívne u nefajčiarok vystavených ETS. Vysvetľujeme si to tým, že tehotné nefajčiarky vystavené ETS môžu byť v zvýšenej miere citlivé na tabakový dym a schopné zodpovedajúcim spôsobom stimulovať svoj antioxidačný systém. V skupine fajčiarok bola táto korelácia nevýznamne negatívna, čo by mohlo byť dôsledkom vyššieho využívania  antioxidačných zlúčenín plodom proti zvýšenej oxidačnej záťaži aktívneho fajčenia matky.

Projekt nadväzuje na bilaterálnu americko-slovenskú vedeckú spoluprácu v danej oblasti a prepája tri úrovne – epidemiologickú, klinickú  a biochemickú. Toto spojenie je dôležité z pohľadu pochopenia mechanizmu patofyziologických procesov počas expozície organizmu tabakovému dymu z klasických cigariet, ako aj z hľadiska možného využitia poznatkov pri farmakoterapii a cielenej intervencii pri ochrane zdravia tehotných žien a prenatálneho, ako aj postnatálneho zdravia detí.

www.mdpi.com/1660-4601/16/9/1656

Ivabradine reversed nondipping heart rate in rats with l-NAME-induced hypertension.

Baka Tomáš - Šimko Fedor

Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2019; 46(6): 607-610. (IF = 2,336)

Publikáciu opisuje:

MUDr. Tomáš Baka, PhD.

Ústav patologickej fyziológie, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave

Štúdium cirkadiánnych rytmov v súvislosti s funkciami kardiovaskulárneho systému je mimoriadne pertraktovaný problém. Cirkadianita znamená kolísanie fyziologických alebo patologických prejavov rozličných systémov v závislosti od striedania dňa a noci. Tieto zmeny sa týkajú aj dvoch najdôležitejších parametrov kardiovaskulárneho systému, a to krvného tlaku (TK) a srdcovej frekvencie (SF). Oba tieto parametre sú pod vplyvom dominancie parasympatikového systému v noci utlmené, následkom čoho sú ich hodnoty medzi nultou a štvrtou hodinou rannou najnižšie. S rannou aktiváciou sympatikového systému sprevádzanou vzostupom TK a SF sa spája zvýšený ranný výskyt náhlej smrti, infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody.

Za fyziologických okolností klesá TK a SF v noci o 10-20% - hovoríme o nočnom dippingu. Jedinci u ktorých je nočný pokles spomínaných parametrov pod 10% denných hodnôt sú tzv. nondipperi. Viaceré klinické štúdie ukázali, že nedostatočný nočný pokles TK sa spája so zvýšením rizika kardiovaskulárnej mortality. Zdá sa logické predpokladať, že zabezpečením dippingu TK a SF si kardiovaskulárny systém v noci „oddýchne“, čo by mohlo pomôcť redukovať kardiovaskulárnu mortalitu. Skutočne, v štúdii MAPEC podávanie aspoň jedného antihypertenzíva na noc viedlo nielen k zlepšeniu kontroly priemerného celodenného tlaku a k redukcii počtu nondipperov, ale aj k dramatickému zníženiu kardiovaskulárnych príhod (o neuveriteľných 61%).

Hoci niekoľko klinických štúdií ukázalo, že aj nedostatočný nočný pokles SF sa spája so zvýšením rizika kardiovaskulárnych udalostí, doteraz kompletne chýbajú údaje o potenciálnom benefite cielenej redukcie nočnej SF. Ivabradín spomaľuje SF selektívnou blokádou I_f prúdu v sinoatriálnom uzle. Po perorálnom podaní dosahuje maximálny efekt za 3-4 hodiny a jeho účinok trvá 8-12 hodín. O ivabradíne sme preto uvažovali ako o  potenciálnom kandidátovi pre selektívne zníženie nočnej SF. V našom experimente sme použili model L-NAME-indukovanej, tzv. NO-deficientnej, hypertenzie. Potenciálny efekt L-NAME na cirkadiánny rytmus TK a SF nebol doposiaľ skúmaný. Keďže potkan je nočné zviera, jeho cirkadiánne rytmy sú fázovo posunuté oproti človeku, t.j. potkan cez deň spí a jeho TK a SF klesajú (pokojová fáza) a v noci je tomu naopak (aktívna fáza). Jednak sme sa snažili zistiť, či L-NAME-indukovaná hypertenzia spôsobí nondipping SF, a taktiež ukázať, či podanie ivabradínu v pokojovej fáze potkana selektívne zlepší pokles SF v pokojovej fáze. Experiment ukázal, že SF intaktných potkanov fyziologicky klesá v pokojovej fáze asi o 6%, avšak podávaním L-NAME sa tento pokles zmenil na zvýšenie SF v pokojovej fáze (extrémny nondipping, tzv. rising) až o 11%. Najprekvapujúcejšie zistenie bola skutočnosť, že podávanie ivabradínu L-NAME-potkanom v pokojovej fáze viedla k navráteniu poklesu SF v pokojovej fáze o 14%.

Naša práca prvýkrát dokázala možnosť terapeutického zlepšenia nondippingu SF u hypertenzných potkanov selektívnym podávaním ivabradínu v pokojovej fáze. Aplikácia podobného postupu s presne načasovanou terapeutickou intervenciou pomocou bradykardizujúcej látky v období prirodzeného nočného spomalenia srdcovej frekvencie by mohla v klinickej štúdii priniesť nielen želateľný pokles nočnej srdcovej frekvencie, ale aj kardiovaskulárnych udalostí.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/1440-1681.13075

Durmanova V, Bandzuchova H, Zilinska Z, Tirpakova J, Kuba D, Buc M, Polakova, K.

 Association of HLA-G polymorphisms in the 3'UTR region and soluble HLA-G with kidney graft outcome.

Immunological Investigations 2019; 48(6): 644-658. IF = 2,687

Publikáciu opisuje:

doc. RNDr. Vladimíra Ďurmanová, PhD.

Imunologický ústav, Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave

e-mail: vladimira.durmanovafmed.uniba.sk

Transplantácia obličiek patrí medzi významnú metódu v liečbe pacientov s chronickou renálnou insuficienciou zaradených do dialyzačného programu. Každoročne podstúpi transplantáciu obličky okolo 35 000 pacientov na celom svete (na Slovensku cca 141 pacientov v r. 2019). Ročné prežívanie štepov dosahuje 85 až 90%, dlhodobé prežívanie štepov (cca 10 rokov) dosahuje asi 50%. Až 75 % pacientov po transplantácii obličky je schopných zaradiť sa znovu do pracovného života. Medzi významné komplikácie transplantácie patrí imunitná reakcia s cieľom odvrhnúť transplantát, tzv. rejekcia. Biomarkery, ktoré by mohli predikovať rejekciu nie sú presne definované. Medzi kandidátne markery predikcie sa v posledných rokoch zaraďuje molekula HLA-G.

Molekula HLA-G patrí medzi neklasické HLA molekuly I. triedy s významnými imunosupresívnymi vlastnosťami. Okrem biologickej úlohy HLA-G pri akceptovaní plodu imunitným systémom matky sa zistila pozitívna úloha HLA-G pri transplantácií orgánov, ako napr. srdca, pľúc, pečene a obličiek. Viaceré výskumy potvrdili, že hladina HLA-G by mohla byť významným solubilným markerom predikujúcim úspešné prijatie transplantátu. Z viacerých faktorov na hladinu HLA-G majú vplyv aj genetické varianty (polymorfizmy) v regulačných oblastiach na 5' a 3' konci HLA-G (5'URR a 3' UTR oblasť). HLA-G 3' UTR oblasť obsahuje viaceré väzbové miesta pre miRNA, ktoré regulujú expresiu génov na post-transkripčnej úrovni, ako napr. inhibíciou translácie alebo degradáciou RNA.

V našej práci sme analyzovali prítomnosť 7 polymorfizmov v HLA-G 3' UTR oblasti (+3003T/C, +3010C/G, +3027C/A, +3035C/T, +3142G/C, +3187A/G a +3196C/G) a korelovali ich s hladinou tohto proteínu u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu obličiek. Pri výbere pacientov sme spolupracovali s Národnou transplantačnou organizáciou a Centrom pre transplantáciu obličiek v UN Bratislava. Spolu sme analyzovali vzorky od 69 príjemcov obličiek (45 mužov, 24 žien) vo veku od 27 do 65 rokov (46,05 ± 11,72). Vo vyšetrovanej skupine sa u 37 príjemcov obličiek vyvinula akútna rejekcia, ktorá bola potvrdená histológiou (klasifikácia podľa Banff 07). Rejekcia bola mediovaná protilátkami (20 pacientov), aktiváciou T buniek (11 pacientov) alebo obidvoma mechanizmami (6 pacientov). Na zisťovanie prítomnosti polymorfizmov 3' UTR oblasti HLA-G sme použili metódu priameho sekvenovania. Hladinu HLA-G sme zisťovali v plazme pacientov, odobranej na 1. deň pred transplantáciou, pomocou metódy ELISA. Na štatistickú analýzu výsledkov sme použili chi-kvadrat test a Studentov t test.

Vo všeobecnosti sme zistili signifikantne vyššie pre-transplantačné hladiny sHLA-G u príjemcov obličiek s toleranciou transplantátu v porovnaní s príjemcami, ktorí vyvinuli akútnu rejekciu (22,723 ± 17,063 vs. 15,25 ± 9,172 U/ml, P = 0,04). Ďalej sme v skupine príjemcov obličiek s toleranciou transplantátu nesúcich HLA-G genotyp +3010GG, +3142CC, +3187GG alebo +3196CC zistili signifikantne vyššie pre-transplantačné hladiny HLA-G v porovnaní s príjemcami, ktorí vyvinuli akútnu rejekciu (P = 0,01 – 0,05). Analýza haplotypov 3' UTR oblasti poukázala na signifikantne vyššie pre-transplantačné hladiny HLA-G u nosičov haplotypu UTR-1 (14 bp Del, +3003T, +3010G, +3027C, +3035C, +3142C, +3187G a +3196C v skupine príjemcov obličiek s toleranciou transplantátu v porovnaní s príjemcami, ktorí vyvinuli akútnu rejekciu (26,95 ± 17,54 vs. 14,63 ± 5,61 U/ml, P = 0,01).

Naše výsledky ukázali, že niektoré genetické varianty 3'UTR oblasti HLA-G majú pozitívny vplyv na expresiu HLA-G a môžu prispievať k úspešnému prijatiu transplantovaných obličiek. Analýza hladiny sHLA-G by mohla nájsť využitie v klinickej praxi pri identifikácii príjemcov obličiek, ktorým by sa v dôsledku vyššej hladiny sHLA-G mohla modifikovať imunosupresívna liečba.

https://doi.org/10.1080/08820139.2019.1610888

Miriam Kolnikova - Petra Jungova - Martina Skopkova - Tomas Foltan - Daniela Gasperikova - Slavomira Mattosova - Jan Chandoga

Late Infantile Metachromatic Leukodystrophy Due to Novel Pathogenic Variants in the PSAP Gene.

Journal of Molecular Neuroscience 2019; 67(4): 559-563. (IF = 2, 577)

Publikáciu opisuje:

MUDr. Miriam Kolníková, PhD.

prednostka Kliniky detskej neurológie, Lekárska fakulta UK v Bratislave a Národný ústav detských chorôb, Limbová 1, 833 40 Bratislava

e-mail: Miriam.Kolnikovanudch.eu

Naše pracovisko sa dlhodobo venuje problematike zriedkavých okorenení charakteru leukodystrofií, ich včasnej diagnostike a liečebným možnostiam. V našom súbore pacientov máme  38  pacientov s leukodystrofiou a 13 typov ochorení zaradených podľa súčasnej klasifikácie.

V publikácii opisujeme veľmi zriedkavý typ metachromatickej leukodystrofie (MLD) – kde problém nie je v poruche lyzozomálneho enzýmu, ale aktivátora proteínu, ktorý je pre správnu funkciu enzýmu nevyhnutný. V prípade metachromatickej leukodystrofie ide o

poškodenie saposínu B, čo spôsobuje zriedkavú atypickú metachromatickú leukodystrofiu (MLD like). V našej práci uvádzame dva nové patologické varianty tohto génu PSAP - c.679_681delAAG  exón 6 a c.1268delT  exón 11 u pacienta s MLD.

V skupine pacientov s MLD je to prvý prípad,  kde nejde o enzýmový deficit, ale o poruchu aktivátora enzýmu. Z dostupnej literatúry je publikovaných spolu 27 pacientov. Ochorenie je klinicky identické s klasickou formou MLD, problém je v diagnostike. V prípade poruchy aktivátora je aktivita enzýmu normálna a prítomný je náleze zvýšených  sulfatidov v moči, ako laboratórny dôkaz choroby. Potvrdenie poruchy je v mutácii PSAP génu. Našu prácu sme mohli realizovať vďaka možnosti genetického vyšetrenia, ktoré je v prípade tejto klinickej jednotky nevyhnutné. Pomohli nám pracoviská Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky  Lekárskej fakulty UK v Bratislave a Univerzitnej Nemocnice Bratislava a Diabgen SAV v Bratislave.

https://link.springer.com/article/10.1007/s12031-019-1259-7

Košutzká, Zuzana - Tisch, Stephen - Bonnet, Cecilia - Ruiz, Marta - Hainque, Elodie - Welter, Marie-Laure - Viallet, Francois - Karachi, Carine - Navarro, Soledad - Jahanshahi, Marjan - Rivaud-Pechoux, Sophie - Grabli, David - Roze, Emamnuel - Vidailhet, Marie

Long-term GPi-DBS improves motor features in myoclonus-dystonia and enhances social adjustment.

Movement Disorders. -2019; 34(1): 87-94. IF =8,061

Publikáciu opisuje:

MUDr. Zuzana Košutzká, PhD.

odborná asistentka na 2. neurologickej klinike, Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave a Univerzitná nemocnica Bratislava

e-mail: kosutzka1uniba.sk

Často sa stretávam s názorom, že neurológia je odbor, v ktorom nevieme výraznejšie zlepšiť zdravotný stav pacientov. Dovolím si tvrdiť, že najmä v posledných rokoch je opak pravdou, dôkazom čoho je aj naša publikácia. V spolupráci s parížskymi kolegami z nemocnice Pitié-Salpêtrière sa v nej venujeme hodnoteniu dlhodobého efektu hlbokej mozgovej stimulácie na motorické príznaky pacientov s myoklonickou dystóniou.

Hlboká mozgová stimulácia zahŕňa implantáciu elektród do hlbokých štruktúr mozgu. Elektródy sú spojené pomocou káblov s batériou, zjednodušene môžeme povedať, že sa jedná o „mozgový pacemaker“. Presný mechanizmus účinku stimulácie nebol doposiaľ objasnený, jedná sa neuromoduláciu a nastolenie „fyziologickejšej“ aktivity vo vybraných anatomických cieľoch a súvisiacich okruhoch. Najzaujímavejší je klinický efekt, ktorý umožňuje znížiť dávky medikácie, ako aj priamy efekt stimulácie na motorické príznaky ochorenia. V prípade myoklonickej dystónie sa jedná o kombináciu myoklonu (rýchle, šok-pripomínajúce zášklby hlavy a končatín) a dystónie (mimovoľné sťahovanie svalstva, ktoré vedie k abnormálnym pohybom a polohám hlavy a končatín). Príznaky tohto ochorenia vznikajú už v detstve, častokrát malých pacientov úplne invalidizujú v bežných denných aktivitách, a tým znemožňujú normálne sociálne fungovanie. V nami sledovanom súbore sa jednalo o homogénnu skupinu pacientov s mutáciou v géne pre ɛ-sarcoglykán (tzv. DYT11-pozitívna myoklonická dystónia).

V publikácii sme poukázali na výborný efekt bilaterálnej stimulácie internej časti globus pallidus, ktorý pretrvával v dlhodobom sledovaní. V prípade myoklonu to bolo zlepšenie príznakov v priemere o vyše 90% a v prípade dystónie o 70%.  Symptómy ochorenia sa tak stali klinicky nevýznamnými. Vďaka signifikantnému efektu stimulácie sa pacientom podarilo nájsť nové pracovné zaradenie, zlepšiť interpersonálne vzťahy a došlo k zmierneniu neuropsychiatrických komorbidít.

Sme nesmierne radi, že aj na Slovensku je k dispozícii táto liečebná metóda a že sa nám darí pomáhať zlepšovať zdravotný stav a kvalitu života neurologických pacientov.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/mds.27474

Kiss, Alexander - Koprdová, Romana - Osacká, Jana - Pečeňák, Ján

c-Fos expression response to olanzapine, amisulpride, aripiprazole, and quetiapine single administration in the rat forebrain: Effect of amild stress preconditioning.

Neurochemistry International. – 2019; 126: 187-194. IF = 3,994

Publikáciu opisuje:

prof. MUDr. Ján Pečeňák, CSc.

prednosta Psychiatrickej kliniky, Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave a Univerzitná Nemocnica Bratislava

e-mail: jan.pecenaksm.unb.sk

Psychické poruchy sú mimoriadne komplexné stavy so zapojením biologických a psychologických mechanizmov. K tým biologickým faktorom patria genetické dispozícia, odchýlky vo funkcii CNS a iných systémov. Príkladom psychologických faktorov sú osobnostné dispozície, nepriaznivé životné udalosti a spracovanie záťaže. Z toho sú odvodené aj terapeutické postupy. Medzi biologické metódy liečby patrí predovšetkým psychofarmakoterapia. Objavenie účinku chlórpormazínu pri liečbe schizofrénie patrí k prevratným objavom v medicíne. Bolo to prvé antipsychotikum (starší termín neuroleptikum) a po ňom postupne nasledovalo viacero iných antipsychotík, ktoré sa používajú v praxi. V čase uvedenia chlórpormazínu sa nevedelo o jeho mechanizme účinku. Pozoroval sa vznik extrapyramídového („parkinsonského“)  syndrómu pri vyšších dávkach a neskoršie práce nositeľa Nobelovej ceny Arvida Carlssson a iných autorov viedli k základnému poznatku, že antipsychotiká blokujú dopamínové receptory, predovšetkým podtyp D2. Ak by to platilo univerzálne, stačilo by nám jedno antipsychotikum.  V súčasnosti ich však máme k dispozícii približne dvadsať a ich účinok, čo sa týka účinnosti aj nežiaducich účinkov, je odlišný. Majú odlišné farmakologické profily dané mierou afinity k rôznym receptorom – sérotonínovým, adrenergným, cholínergným a iným.  Z toho vyplýva aj odlišné ovplyvnenie rôznych mozgových štruktúr. Do mozgu však nevidíme. O mieste pôsobenia antipsychotík v mozgu sa môžeme len veľmi obmedzene dozvedieť napr. meraním miery obsadenosti receptorov pomocou pozitrónovej emisnej tomografie, ale  to sme stále na úrovni receptorov a nie na úrovni informácie o zmene aktivity neurónov.

V publikovanej práci sme použili metódu, ktorý umožňuje odhad zmeny aktivity v diskrétnych neurónových štruktúrach. Zmena aktivity neurónu sa prejaví zmenou expresie c-Fos, ktorý patrí medzi transkripčné faktory, ktorých výsledkom je aktivácia prepisu DNA, aktivuje sa veľmi rýchlo a preto sa radí k tzv. génom včasnej odpovede (immediate early genes). Jeho expresia teda svedčí o odpovedi bunky na podnet a, čo je dôležité, je to súhrnný výsledok aktivácie, ktorá môže byť spôsobená aktiváciou spektra viacerých, pravdepodobne funkčne prepojených, receptorov.  

V našom animálnom experimente sme zvolili posúdenie pôsobenia štyroch antipsychotík – kvetiapínu, klozapínu, amisulpridu a aripiprazolu na expresiu c-Fos proteínu. Podávali sme ich zvieratám, ktoré boli chované bežným spôsobom a zvieratám s experimentálne navodeným stresom stresu. Stresová diatéza je aplikovateľná teória o etiológii rozličných poruchy/ochorení.  Využitie tohto kroku v animálnom modeli viac približuje intepretáciu výsledkov klinickým podmienkam.

Príklad výstupov našej práce je ilustrovaný na obrázku. Vidíme naň zmenu aktivity neurónov v  ventrolaterálnom jadre septa, čo je štruktúra funkčne prepojená s limbickým systémom, hlavne hipokampom a  hypotalamom. Na mikrofotografíách vidíme aktiváciu neurónov po podaní antipsychotík, štatistický významný rozdiel medzi stresovanými a nestresovanými zvieratami bol zistený len pri aripiprazole. Otázka je – čo môže tento nález priniesť klinickému pracovníkovi? Tento pohľad do temnoty mozgu (v tomto prípade mozgu hlodavca) nám môže pomôcť v klinickom rozhodovaní o použití liekov. Prináša nám potvrdenie o tom, že jednotlivé antipsychotiká, aj keď je ich základný mechanizmus účinku zhodný, navodzujú v mozgu odlišné zmeny a to sa môže pretaviť do klinickej praxe. Sú to aj poznatky, ktoré rozširujú naše vedomosti o anatomickom pozadí účinku a nežiaducich účinkov antipsychotík a môžu smerovať k novým cieľom vo vývoji psychofarmák.  

www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0197018618306284

Kotradyová, Veronika - Vavrinský, Erik - Kaliňáková, Barbora - Petro, Dominik - Janšáková, Katarína - Boleš, Martin - Svobodová, Helena

Wood and its impact on humans and environment quality in health care facilities.

International Journal of Environmental Research and Public Health. - Roč. 16, č. 18 (2019), s. [1-20], art. no. 349620. IF =2,468

Publikáciu opisuje:

Mgr. Helena Svobodová PhD.

Ústav simulačného a virtuálneho medicínskeho vzdelávania, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave

e-mail: helena.svobodovafmed.uniba.sk

Prostredie, v ktorom sa pohybujeme je veľmi dôležité. Ovplyvňuje nás vedome, i podvedome. Prírodné materiály sú pre človeka prirodzenejšie, pretože pochádzajú priamo z prírody a ukazuje sa, že pozitívne ovplyvňujú ľudskú fyziológiu v porovnaní s umelými materiálmi. My sme v našom článku prezentovali aplikáciu dreva a skúmali jeho vplyv komplexnou metodikou v čakárni Národného onkologického ústavu v Bratislave. Experiment sme vykonali na 50 dobrovoľníkoch. Využitie dreva potvrdilo regeneratívny a pozitívny dopad na nervový systém, redukovalo stres a dobrovoľníci boli viac uvoľnení. Drevo avšak neutlmuje pozornosť ľudí, práve naopak, aktivujú sa mozgové vlny v rozpätí potrebnom pre sústredenú prácu. Keď ľudia pracujú v menej stresovom prostredí, môžu byť výkonnejší. Konkrétne drevo v nemocničných zariadeniach podporuje uzdravovanie pacientov a pozdvihuje ducha. Má antibakteriálne vlastnosti, čo je veľmi podstatné pre odstránenie nozokomiálnych bakteriálnych nákaz, a ľahko sa čistí. V dnešnej dobe mnoho psychológov, doktorov, vedcov a architektov apeluje na výstavbu nemocníc z prírodných materiálov a prvé takého nemocnice sa už dajú vo svete nájsť.

Publikácia vznikla na podnet doc. Kotrádyovej z Fakulty architektúry STU, v spolupráci s Fakultou elektroniky a informatiky STU a v neposlednom rade v práci figurovala naša Lekárska fakulta UK v Bratislave. Je úžasné vidieť takúto multidisciplinárnu spoluprácu, ktorá nám priniesla krásne výsledky.

Jakubíček, Stanislava - Krebs, Stefan - Posekany, Alexandra - Ferrari, Julia - Szabó, Jozef - Šiarnik, Pavel - Lang, Wilfried - Sýkora, Marek

Modified DWI-FLAIR mismatch guided thrombolysis in unknown onset stroke.

Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2019; 47(2): 167-173. IF =2,941

Publikáciu opisuje:

Univ.-Prof. MUDr. Marek Sýkora, PhD., MSc

I. neurologická klinika, Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave a Univerzitná Nemocnica Bratislava

e-mail: mareksykoraicloud.com

Efektivita liečby infarktu mozgu, ischemickej mozgovej príhody, je výrazne závislá od uplynutého času od vzniku príznakov. Čím skôr je rekanalizačná liečba cievneho uzáveru zahájená, tým menej mozgového tkaniva odumrie. Pri uzáveroch malých a mikroskopických ciev sa používa systémová i.v. trombolýza rekombinantným aktivátorom plazminogénu (IVT), pri uzávere veľkých ciev spolu s mechanickou embolektómiou (ET) pomocou špeciálnych katétrov. Pri IVT končí efektivita liečby po 4,5 hodinách od vzniku príznakov, pri ET po 8hodinách, vo výnimočných prípadoch po 24 hodinách od vzniku príznakov. Problémom je situácia, ak čas vzniku príznakov nie je známy alebo ak sa pacient s príznakmi zobudí, čo sa deje až v 30% všetkých prípadov. Väčšina týchto pacientov tradične IVT/ET liečbu nedostáva, lebo pre túto subpopuláciu pacientov až do roku 2018-2019 neboli žiadne štúdie. Podľa najnovších štúdií sa však „časové terapeutické okno“ môže nahradiť špeciálnym zobrazením mozgového parenchýmu (tissue imaging)  pomocou MR alebo CT-perfúzneho zobrazenia s cieľom identifikovať ešte viabilné tkanivo infarktu. Jednou z možností je MR- zobrazenie tzv. DWI/FLAIR mismatch-u. Táto paradigma hovorí, že pokiaľ je infarkt viditeľný len v DWI zobrazení (zvyčajne do 5 min. od vzniku) ale nie vo FLAIR zobrazení (zvyčajne až po 4,5 hodinách), dá sa účinnosť IVT s vysokou pravdepodobnosťou predpokladať. Tento koncept je však relatívne selektívny a vylučuje z liečby množstvo pacientov, ktorí túto podmienku nespĺňajú a teda liečbu nedostanú. V našej práci sme preto skúmali, či existuje možnosť tento koncept rozšíriť. Podmienku DWI/FLAIR mismatch-u sme modifikovali a rozšírili aj na pacientov, ktorí už pozitivitu vo FLAIR zobrazení majú, ale nedosahuje ešte kompletnú veľkosť zmien v DWI zobrazení. V štúdii sme potom porovnali pacientov s nejasným časom vzniku, ktorí dostali IVT pri splnenej podmienke modifikovaného DWI/FLAIR mismatchu s tými, ktorí IVT nedostali. Skupina s IVT a skupina bez IVT boli „spárované“ pomocou propensity score matching, metódy, ktorá štatisticky imituje randomizáciu.  Cieľové parametre (endpoints), ktoré sme sledovali boli bezpečnosť liečby (parameter intracerebrálna hemorágia ako komplikácia IVT), zlepšenie neurologického deficitu do 24h a výsledný handikep (parametre účinnosti).  Analyzovali sme 64 pacientov s nejasných časom vzniku s IVT liečbou indikovanou pomocou modifikovaného DWI/FLAIR mismatch konceptu a 64 pacientov s nejasných časom vzniku bez IVT liečby. Pacienti s IVT liečbou mali 3,1% intracerebrálnych hemorágií  oproti 1,6% v skupine bez IVT (p=0,09). Zlepšenie neurologického deficitu do 24h zaznamenalo 40,6% pacientov s IVT oproti 18,8% bez IVT (p=0,01). Bez handykepu bolo po 3 mesiacoch 23,4% pacientov s IVT a 18,8% pacientov bez IVT (p=0,8). Zdá sa teda, že indikácia k IVT liečbe pri nejasnom časovom okne pomocou modifikovaného DWI/FLAIR mismatch je možná, bezpečná a pravdepodobne aj účinná. Budú potrebné ďalšie, väčšie, randomizované štúdie na definitívne overenie tejto hypotézy. 

Práca vznikla v rámci PhD. štúdia MUDr. Jakubíček na I. Neurologickej klinike Lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Bratislave v spolupráci s komplexným centrom pre liečbu cievnych príhod (comprehensive stroke center) v nemocnici Krankenhaus Barmherzige Brüder vo Viedni. Záujemcovia o vedeckú prácu (popr. stáž) v oblasti akútnej neurológie na zahraničnom pracovisku vo Viedni alebo na významných univerzitách v Nemecku (Heidelberg, Tübingen) alebo Anglicku (Cambridge) môžu kontaktovať autora tejto štúdie na mareksykoraicloud.com

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11239-018-1766-3

Danka Švecová, Martin W. Lubell, Florence Casset-Semanaz, Harald Mackenzie, Roland Grenningloh, James G Krueger.

A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1 study of multiple ascending doses of subcutaneous M1095, an anti-interleukin 17A/F nanobody, in moderate-to-severe psoriasis.

Journal of the American Academy of Dermatology. 2019; 81: 196-203. IF = 7,102

Publikáciu opisuje:

prof. MUDr. Danka Švecová, PhD.

Dermatovenerologická klinika, Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave a Univerzitná Nemocnica Bratislava - Staré mesto

e-mail: danka.svecovafmed.uniba.sk

Nanotechnológie majú v medicíne široké použitie. Používajú sa na monitorovanie, rekonštrukciu poškodených tkanív, kontrolu humánnych biologických systémov na molekulovej úrovni. Nanofarmakológia sa zaoberá cieleným uvoľňovaním liečiva do chorého tkaniva. Mnoho liečiv využíva nanočastice ako svoje nosiče, napríklad antibiotiká, antivirotiká, antiparazitiká, cytostatiká, vitamíny, proteíny a peptidy, enzýmy a hormóny. Nanoliek je schopný preniesť presne stanovené množstvo priamo do cieľovej bunky. Umožňuje podanie nižšej terapeutickej dávky pri rovnakej klinickej účinnosti ako štandardná terapia a významne redukuje vedľajšie účinky.

Nanoprotilátky predstavujú novú liečebnú modalitu odvodenú od ťažkého reťazca protilátok, pochádzajúcich  z čeľade ťavovité (Camelidae). Sú to prirodzené protilátky, ktoré pozostávajú len z ťažkého reťazca, sú oveľa menšie ako monoklonálne protilátky a majú plnohodnotné vlastnosti, napr. sú schopné viazať antigény rovnako ako klasické protilátky. Ich sekvenčná homológia je porovnateľná s humanizovanými a humánnymi monoklonálnymi protilátkami. Ľahko sa produkujú v rozličných prokaryotických a eukaryotických expresných systémoch, napr. E.coli a Pichia pastoris a tiež transgénnych rastlinách, kvasinkách a bunkách cicavcov pomocou zakódovaných jednotlivých génov.

Nanoprotilátky proti IL-17A/F sú prvými nanoprotilátkami  použitými v dermatológii. V našej práci sme zisťovali bezpečnosť liečby,  jej tolerovanie, imunogenicitu, farmakokinetiku a farmakodynamiku  a účinnosť v liečbe  miernej až ťažkej psoriázy plakového typu.

Zistili sme rýchly nástup účinku liečby sledovaným liekom, a to už 8. deň po aplikovaní a to vo všetkých štyroch subkutánnych dávkach (30, 60, 120 a 240 mg), ktoré sa aplikovali každé 2 týždne, po dobu 6 týždňoch. Vo všetkých kohortách bol pomer PASI 75, 90 a 100 priamo úmerný dávke lieku. PASI 75 získalo 100% pacientov na dávke 120 mg a 240 mg. PASI 90 získalo 88% na dávke 120 mg a 100% na dávke 240 mg. PASI 100 získalo 56% pacientov na dávke 240 mg a 50% pacientov na dávke 120 mg. Všetky dávky boli dobre tolerované. Nežiadúce účinky, ktoré sa vyskytli počas liečby sledovaným liekom boli mierne a prechodného charakteru. Nezistili sa žiadne signifikantné zmeny v laboratórnych parametroch, ani vo vitálnych funkciách, včítane ekg a telesnej hmotnosti. Liečba nanoprotilátkami anti-IL-17A/F vykázala vyššie zlepšenie PASI skóre v porovnaní s literárnymi  údajmi iných antagonistov IL-17 secukinumabom, ixekizumabom a brodalumabom. Vyšší podiel účinnosti nanoprotilátok proti IL-17A/F  závisí od širšieho zásahu nanoprotilátok, pretože blokujú IL-17A a IL-17F, čím zabezpečujú vyššiu protizápalovú účinnosť ako blokovanie len samotného IL-17A. Táto formula má navyše trivalentnú účinnosť, nakoľko neutralizuje homodiméry IL-17A, IL-17F a tiež heterodimér  IL-17A/F. Albumín, ktorý predlžuje  polčas života nanoprotilátok prispieva k lepšej účinnosti lieku ako aj malá veľkosť molekuly (40kDa), ktorá má potenciálne lepšiu penetráciu do chorého tkaniva ako konvenčné monoklonálne protilátky, používané v liečbe psoriázy.

A Klasická protilátka obsahuje ľahké a ťažké reťazce.

B Nanoprotilátka je odvodená od ťažkého reťazca protilátky pochádzajúcej od čeľade ťavovité Camelidae.

https://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.03.056

Tóthová, Ľubomíra - Celec, Peter - Mucska, Imrich - Hodosy, Július

Short-term effects of continuous positive airway pressure on oxidative stress in severe sleep apnea.

Sleep and Breathing. – 2019; 23(3): 857-863. IF = 2,326

Publikáciu opisuje:

RNDr. Ľubomíra Tóthová, PhD.

vedecká pracovníčka Ústavu molekulárnej biomedicíny, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislava

e-mail: tothova.lubomiragmail.com

Klinická medicína sa mení. Zatiaľ, čo v minulosti bola základom diagnostiky anamnéza a hľadanie symptómov, dnes vieme mnohé choroby odhaliť v skorých bezpríznakových štádiách. Je to možné najmä vďaka pokrokom v biochémii, genetike a molekulárnej biológii a identifikácii biomarkerov na skríning a monitoring chorôb. Analýza väčšiny z nich si vyžaduje odber krvi, ktorý je invazívny, pre mnohých stresujúci a vyžaduje návštevu lekára. Naopak, odber slín je jednoduchý, bezbolestný a pacienti ho zvládnu aj sami. Identifikácia biomarkerov v slinách teda umožňuje skutočne neinvazívnu diagnostiku, čo je mimoriadne dôležité pre rozšírenie skríningu a monitoringu chorôb.

Syndróm spánkového apnoe (SAS) je charakterizovaný častými opakovanými apnoickými (zastavenie prísunu vzduchu a kyslíka) fázami počas spánku. To je spojené so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych komplikácii a mortalitou. Predpokladá sa, že jedným z patomechanizmov pri SAS je aj zvýšený oxidačný stres. Častá prerušovaná hypoxia (nedostatok kyslíka) a reoxygenácia (opätovná dostupnosť kyslíka) vedú k nerovnováhe medzi tvorbou voľných radikálov a antioxidantov, výsledkom je tzv. oxidačný stres a s tým súvisiace oxidačné poškodenie rôznych tkanív. Rozhodli sme sa preskúmať možnosť stanovenia markerov oxidačného stresu v slinách pacientov so SAS. Pacientom, ktorí boli diagnostikovaní v spánkovom laboratóriu a krátkodobo liečení prostredníctvom pozitívneho pretlaku v dýchacích cestách (prístroj, ktorý pomocou tvárovej masky zabraňuje uzatváraniu dýchacích ciest a tak štádiám hypoxie) sme odoberali sliny pred a po krátkodobej liečbe. V tejto štúdii sme sa zamerali len na pacientov so závažnou formou SAS. Pacienti so závažnou formou SAS mali výrazne zvýšené koncentrácie slinných markerov oxidačného stresu, konkrétne markery poškodenia lipidov a proteínov, ráno bez liečby pozitívnym pretlakom. Zaujímavosťou je, že u týchto pacientov aj krátkodobá liečba prostredníctvom pozitívneho pretlaku v dýchacích cestách viedla k signifikantnému zníženiu salivárnych koncentrácií vyššie uvedených markerov oxidačného stresu.

Výsledky tejto klinickej štúdie nám potvrdili, že sliny sa naozaj dajú použiť pri monitoringu liečby aj systémových ochorení. Predpokladom je ale správne definovanie skupiny pacientov, ktorí sú potenciálne vhodní na takéto sledovanie.

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11325-018-01777-0

How many cell types form the epithelial lining of the human uterine tubes? Revision of the histological nomenclature of the human tubal epithelium

Varga Ivan - Miko Michal - Kachlík David - Žišková Marianna - Danihel Ľudovít - Babál Pavel

Annals of Anatomy. 2019; 224: 73-80. (IF = 2,241)

Publikáciu opisuje:

prof. RNDr. Ivan Varga, PhD.

zástupca prednostu Ústavu histológie a embryológie, Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave

ivan.vargafmed.uniba.sk

Na otázku, aký typ epitelu vystiela vajíčkovody, by mal vedieť odpovedať každý jeden medik po skúške z histológie a embryológie – jednovrstvový cylindrický epitel s riasinkami. Avšak už ani najnovšie histologické učebnice nie sú jednotné v tom, koľko rôznych morfologických a funkčných typov epitelových buniek sa nachádza v rámci tohto epitelu? Tradične sa rozlišujú epitelové bunky s riasinkami a sekrečné bunky, avšak v medzinárodnej histologickej terminológii sa uvádzajú ako samostatné bunkové populácie aj „peg – intercalary cells“ (zúžené epitelové bunky vajíčkovodu) a bazálne epitelové bunky vajíčkovodu. Cieľom našej štúdie bolo metódami imunohistochémie vyvrátiť alebo potvrdiť prítomnosť zúžených a bazálnych epitelových buniek v epitely vajíčkovodu človeka. Podobne sme sa zamerali na prítomnosť buniek imunitného systému v rámci epitelu, ako aj prítomnosť roztrúsených intraepitelových endokrinných buniek.

Náš súbor tvorili vajíčkovody 22 žien vo fertilnom veku (priemer 46,73 rokov), ktoré podstúpili salpingektómiu s alebo bez hysterektómie z rôznych gynekologických indikácií. Vzorky tkaniva sme odobrali z  rozličných anatomických častí vajíčkovodov, a po fixácii v 10% formalíne sme ich po histologickom spracovaní zaliali do parafínu. Následne sme narezali 5 mikrometrov hrubé rezy, na ktoré sme aplikovali protilátky proti markerom proliferácie (Ki67 a PCNA), bunkám imunitného systému (CD1a, CD3, CD4, CD8, CD20, CD45RO, CD56, CD68, granzým B a S100 proteín) a endokrinným bunkám (chromogranín A a synaptofysín).

Naše výsledky možno stručne zhrnúť nasledovne. Mitoticky aktívne bunky, ktoré by zodpovedali za regeneráciu epitelu vajíčkovodov sme nedokázali identifikovať. Malé sférické bunky, ktoré boli doteraz mylne považované za bazálne bunky, sú vlastne intraepitelové regulačné T- lymfocyty. Ich úloha pravdepodobne spočíva v potlačení imunitnej reakcii proti spermiám a/ alebo ranému embryu počas transportu vajíčkovodom. Aj preto navrhujeme v rámci Terminologia Histologica nahradiť názov bunky „epitheliocytus tubarius basalis“ názvom „lymphocytus T intraepithelialis tubarius”. Podľa našich výsledkov zúžené epitelové bunky vajíčkovodu nepredstavujú samostatnú bunkovú populáciu, ale sú to aktuálne deliace sa epitelové bunky. V rámci epitelu vajíčkovodu človeka sme neidentifikoval makrofágy, B- lymfocyty, a ani roztrúsené endokrinné bunky.

Opisovanú vedeckú prácu nám uverejnil významný morfologický časopis Annals of Anatomy, ktorý má vyše 100 ročnú históriu a je oficiálnym časopisom Anatomickej spoločnosti nemecky hovoriacich krajín - Anatomische Gesellschaft (založená v roku 1886). Zároveň sme tieto naše výsledky prezentovali v roku 2019 na dvoch medzinárodných anatomických kongresoch, na Experimental Biology v Orlande, USA a na 10. ročníku Baltic Morphology v Kaunase, Litva. Na navrhované zmeny medzinárodnej histologickej terminológie týkajúcej sa epitelu vajíčkovodov sme samostatne upozornili odborné morfologické spoločnosti formou ďalších vedeckých článkov (Varga I. a kol. Annals of Anatomy. 2019; 226: 16-22 alebo Varga I. a kol. Folia Morphologica. 2020. doi: 10.5603/FM.a2019.0110).

www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0940960219300561

Miroslav Balaz, Anton S. Becker, Lucia Balazova, Leon Straub, Julian Müller, Gani Gashi, Claudia Irene Maushart, Wenfei Sun, Hua Dong, Caroline Moser, Carla Horvath, Vissarion Efthymiou, Yael Rachamin, Salvatore Modica, Caroline Zellweger, Sara Bacanovic, Patrik Stefanicka, Lukas Varga, Barbara Ukropcova, Milan Profant, Lennart Opitz, Ez-Zoubir Amri, Murali K. Akula, Martin Bergo, Jozef Ukropec, Christian Falk, Nicola Zamboni, Matthias Johannes Betz, Irene A. Burger, Christian Wolfrum.

Inhibition of Mevalonate Pathway Prevents Adipocyte Browning in Mice and Men by Affecting Protein Prenylation.

Cell Metabolism - 2019; 29(4): 901-916. (IF 2018= 22,415)

Publikáciu opisuje:

MUDr. RNDr. Lukáš Varga, PhD.

Klinika otorinolaryngológie a chirurgie hlavy a krku, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave a Univerzitná nemocnica Bratislava

e-mail: varga.lukasgmail.com

Hnedé tukové tkanivo sa ešte asi pred dekádou tradične považovalo za tkanivo charakteristické pre ľudských novorodencov a hibernujúce cicavce ako zvláštna termoregulačná adaptácia. Nové poznatky tento zjednodušený pohľad výrazne naštrbili, keď sa ukázalo, že aktívne hnedé tukové tkanivo možno nájsť aj u dospelého človeka. Objav čoskoro viedol k úvahám o potenciálnom využití hnedého tuku v prevencii a liečbe hlavných civilizačných chorôb (obezita, metabolický syndróm, diabetes typu 2, poruchy metabolizmu lipidov). „Premieňanie“ nadbytočných tukov na teplo by mohlo predstavovať veľmi efektívne a elegantné riešenie. Ukázalo sa, že aktivita hnedého tuku u dospelých nie je indukovaná iba chladom. Modifikuje ju tiež množstvo endogénnych faktorov a predpokladá sa možnosť ovplyvniť ju aj farmakologicky.  

V prezentovanej publikácii sa zaoberáme vplyvom statínov (inhibítorov HMG-CoA reduktázy) na aktivitu hnedého tuku. HMG-CoA reduktáza je jeden z kľúčových enzýmov mevalonátovej metabolickej dráhy. V rámci tejto dráhy bol nami ako hlavný intermediát zodpovedný za „hnednutie“ adipocytov identifikovaný geranylgeranyl pyrofosfát, čo dokazujeme súčasne v in vitro aj in vivo podmienkach. Jeho účinok je sprostredkovaný enzýmami zo skupiny geranylgeranyltransferáz (GGTázy). Špecifická ablácia GGTázy I v adipocytoch vedie k poruche ich „hnednutia“, zníženiu energetického výdaja a glukózovej intolerancii za obezogénnych podmienok. To poukazuje na význam mevalonátovej dráhy pre funkciu hnedého tukového tkaniva, ako aj celkového metabolizmu. Uvedené dáta boli získané kombinovaným výskumom na animálnych modeloch (myšiach), ľudských bukových kultúrach,  v retrospektívnej klinickej štúdii pomocou analýzy výsledkov PET/CT a nakoniec aj v limitovanej prospektívnej klinickej štúdii pomocou PET/MRI u dobrovoľníkov vystavených účinku statínov. Všetky tieto údaje preukazujú inhibičný vplyv statínov na diferenciáciu a termogénnu funkciu hnedých adipocytov.  

Práca vznikla na podklade dlhodobej spolupráce medzi Klinikou otorinolaryngológie a chirurgie hlavy a krku Lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Bratislave (P.S., L.V., M.P.), Ústavom patologickej fyziológie LF UK (B.U.) a Ústavom experimentálnej endokrinológie Biomedicínskeho centra SAV. Problematika (pato-)fyziológie hnedého tuku bola na ÚEE BMC rozpracovaná pod vedením dr. Jozefa Ukropca a ďalej rozvíjaná prvým autorom článku počas jeho postdoktorandského pobytu na ETH Zürich v renomovanom laboratóriu prof. Christiana Wolfruma. Keďže u dospelého človeka, na rozdiel od novorodencov, je hnedý tuk predilekčne lokalizovaný v oblasti hlbokých priestorov krku, rámci tejto spolupráce vznikol aj prvotný nápad a následné vytvorenie v tom čase unikátnej biobanky hnedého tuku spolu s prospektívnym záznamom relevantných klinických a antropometrických údajov, na ktorom sa podieľal tím z ORL kliniky. Dovtedajšie štúdie sa totiž opierali prevažne o dáta z animálnych modelov a nepriamych dôkazov u človeka získaných pomocou zobrazovacích vyšetrení. Vzorky hnedého tuku sme tak ako vôbec jedni z prvých odoberali priamo živým pacientom - dobrovoľníkom počas elektívnych operačných výkonov na krku. Získali sme cenný materiál na pilotný transkriptomický výskum hnedého tuku, pričom väčšia časť relevantných laboratórnych analýz a ich vyhodnocovanie sa následne vykonali vo Švajčiarsku. Prezentovaná  práca je súčasťou systematického výskumu zameraného na detailnú charakterizáciu hnedého tuku, ktorého výstupom je séria viacerých nadväzujúcich článkov (Müller et al. 2016, Scientific Reports; Modica et al. 2016, Cell Reports; Lasar et al. 2018, Cell Reports; Perdikari et al. 2018, Cell Reports), na ktorých sme vďaka spolupráci s kolegami z SAV a zahraničia mali možnosť participovať.       

www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413118307368

Wawruch, Martin - Wimmer, Gejza - Murín, Ján - Paduchová, Martina - Tesař, Tomáš - Hlinková, Ľubica - Slavkovský, Peter - Fábryová, Ľubomíra - Aarnio, Emma

Patient-associated characteristics influencing the risk for non-persistence with statins in older patients with peripheral arterial disease.

Drugs & Aging. - 2019, 36(9): 863-873. IF = 2,846

Publikáciu opisuje:

prof. MUDr. Martin Wawruch, PhD.

zástupca prednostu, Ústav farmakológie a klinickej farmakológie, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave

e-mail: martin.wawruchfmed.uniba.sk

Vďaka dostupnosti liečiv s čoraz priaznivejším pomerom účinnosť/bezpečnosť dokáže súčasná medicína vyliečiť alebo aspoň priaznivo ovplyvniť veľké množstvo ochorení. Avšak základnou podmienkou účinnosti liečiv je adherencia pacienta k farmakoterapii, t. j. správne užívanie lieku podľa odporúčania lekára. Adherencia závisí od veľkého množstva faktorov, ku ktorým patria aj vlastnosti samotného lieku. V prípade vynechania analgetika sa objaví bolesť, ktorá „prinúti“ pacienta pokračovať v liečbe. Odlišnou situáciou je sekundárna prevencia kardiovaskulárnych (KV) ochorení, v ktorej sa uplatňujú napr. statíny alebo antiagreganciá. V tomto prípade adherencia závisí najmä od presvedčenia pacienta o význame tejto liečby v redukcii KV rizika. Preto sme sa v našej štúdii zamerali práve na liečivá používané v sekundárnej prevencii KV ochorení. Ako modelové ochorenie sme zvolili periférne artériové ochorenie dolných končatín (PAO). V sekundárnej prevencii PAO sa uplatňujú statíny, antiagreganciá a inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu.

Adherencia zahŕňa tri vzájomne prepojené fázy: a) iniciácia; b) implementácia a c) perzistencia. Časť pacientov nikdy nezačne užívať nový liek, ktorý im bol predpísaný (non-iniciácia). Implementácia odráža nakoľko pacient zahrnie užívanie lieku do svojho denného programu (napr. užívanie lieku v správnom čase). Perzistencia charakterizuje kontinuálne užívanie lieku. V prípade liečiv používaných v sekundárnej prevencii PAO ide o užívanie do konca života. K možnostiam merania adherencie patrí analýza elektronických databáz zdravotných poisťovní, ktoré disponujú údajmi o výdaji liekov v lekárňach. Takéto databázy sú vhodné na analýzu non-perzistencie (zanechanie liečby, diskontinuácia).

V našej kohortovej štúdii sme sa zamerali na analýzu non-perzistencie so statínmi u starších pacientov s PAO. Zdrojom údajov bola databáza Všeobecnej zdravotnej poisťovne. Do súboru sme zaradili 8330 pacientov užívajúcich statíny vo veku ≥65 rokov, u ktorých bolo PAO diagnostikované v priebehu roku 2012. Za non-perzistentného sme považovali každého pacienta, u ktorého sme v priebehu 5-ročného sledovania zaznamenali obdobie aspoň 6 mesiacov bez preskripcie statínu. Na konci obdobia sledovania bolo non-perzistentných 37,5% pacientov. Prediktory non-perzistencie sme identifikovali pomocou Coxovho modelu proporčných rizík. Široké spektrum znakov pacienta, ktoré sme hodnotili ako potenciálne prediktory non-perzistencie, umožnilo vytvoriť 5 parciálnych modelov (socio-demografické znaky, KV príhody, pridružené ochorenia, charakteristiky statínovej liečby, KV komedikácia) a jeden celkový model, ktorý zahŕňal všetky analyzované prediktory. Výpovednú hodnotu jednotlivých modelov sme porovnali pomocou Harrellovho C-indexu. Najvyššiu výpovednú hodnotu mal celkový model a spomedzi parciálnych modelov to bol model zahŕňajúci KV komedikáciu. Ženské pohlavie, atorvastatín a rosuvastatín ako iniciálne podávané statíny a zvyšujúci sa doplatok pacienta vyzneli ako faktory zvyšujúce riziko pacienta pre non-perzistenciu. Na druhej strane ako protektívne faktory znižujúce pravdepodobnosť non-perzistencie vyzneli: zvyšujúci sa vek, anamnéza ischemickej cievnej mozgovej príhody, diabetes mellitus, zvyšujúci sa počet užívaných liečiv a iniciácia statínovej liečby všeobecným lekárom.

Hoci starší ľudia s polyfarmáciou sa podľa literárnych údajov považujú za rizikových z hľadiska non-adherencie, podľa výsledkov našej štúdie možno považovať za rizikových skôr mladších a relatívne zdravších pacientov s nižším počtom užívaných liečiv. Nami zistené prediktory non-perzistencie umožňujú identifikovať pacienta s PAO, ktorý vyžaduje zvýšenú pozornosť z hľadiska edukácie o význame kontinuálneho užívania statínov v sekundárnej prevencii. Z dlhodobého hľadiska správne užívanie týchto liečiv nielen spomaľuje progresiu aterosklerotického postihnutia artérií dolných končatín, ale súčasne redukuje riziko KV príhod (koronárnych a cerebrovaskulárnych).

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40266-019-00689-2