2018

Role of cytokines and inflammation in heart function during health and disease.

 

Monika Barteková - Jana Radošinská - Marek Jelemenský - Naranjan S. Dhalla

 

Heart Failure Reviews 2018; 23 (5): 733-758. (IF=4,104)

 

Publikáciu opisujú:

doc. RNDr. Monika Barteková, PhD. a doc. MUDr. Jana Radošinská, PhD.

Fyziologický ústav Lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Bratislave

monika.bartekovafmed.uniba.sk; jana.radosinskafmed.uniba.sk

 

Nakoľko ochorenia kardiovaskulárneho systému (KVS) majú stále popredné miesto v morbidite a mortalite, ich výskum je veľmi intenzívny a prebieha vo viacerých rovinách. Jednou z takýchto rovín je odhaľovanie molekulárnych mechanizmov zapojených do patomechanizmu srdcových ochorení, keďže poznanie týchto mechanizmov umožňuje identifikovať molekulárne ciele potenciálnych kardioprotektívnych intervencií, a tým v konečnom dôsledku prispieť k lepšiemu manažmentu pacientov s  ochoreniami KVS. V našom prehľadovom článku sme sa zamerali na úlohu cytokínov, „hormónov“ imunitného systému a mediátorov zápalových procesov, v patogenéze ochorení KVS, nakoľko zápal môže zohrávať významnú úlohu v  rozvoji viacerých kardiovaskulárnych ochorení vrátane aterosklerózy, hypertenzie, ale aj infarktu myokardu. Keďže publikovaných článkov v tejto problematike vychádza veľmi veľa a každoročne pribúdajú - k dátumu našej publikácie (máj 2018) to bolo viac ako 26-tisíc publikácií a v súčasnosti  je to už viac ako 29-tisíc publikácií - vyvstáva potreba publikované fakty sumarizovať, porovnávať a vyhodnocovať.

Naša prehľadová práca postupne približuje k dátumu vydania najnovšie poznatky o úlohe jednotlivých cytokínov, konkrétne NF-κB, TNF-α, TGF-β, FGF-2, ako aj viacerých interleukínov (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 a IL-18) v patomechanizme závažných kardiovaskulárnych ochorení, akými sú napr. ischemická choroba srdca, infarkt myokardu, srdcové zlyhávanie či viaceré kardiomyopatie. V patologických stavoch je väčšina cytokínov vylučovaná vo zvýšenej miere do cirkulácie a preto môžu slúžiť napr. ako biomarker zápalu počas rozvoja ochorení KVS. Zároveň cytokíny predstavujú potenciálny terapeutický cieľ,  napr. pri anti-ischemickej terapii, keďže sa priamo podieľajú na patogenéze ochorení spojených s ischémiou srdca. Na druhej strane cytokíny vykazujú aj priaznivé účinky, napr.  sa podieľajú na post-ischemickej obnove tkaniva srdca. Je však nutné podotknúť, že výsledky jednotlivých experimentálnych aj klinických prác prinášajú často konfliktné informácie ohľadne úlohy jednotlivých cytokínov v kardiovaskulárnych ochoreniach, čo môže byť spôsobené rozdielnym pôvodom, dĺžkou trvania a stupňom ochorenia, ako aj rozdielnou koncentráciou cytokínov v cirkulácii v konkrétnom prípade ochorenia. A tak napriek rozsiahlemu bádaniu na tomto poli vedeckého výskumu zatiaľ nepoznáme žiadnu na cytokíny cielenú liečebnú stratégiu, ktorá by bola úspešne uvedená do klinickej praxe pri akomkoľvek type kardiovaskulárneho ochorenia.

Publikácia vznikla v spolupráci s Ústavom kardiovaskulárnych vied na Albrechtsen Research Center a Max Rady College of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Kanada, konkrétne s významným pracovníkom tohto ústavu, prof. Dhallom, ktorý v minulosti zastával aj funkciu riaditeľa tohto ústavu a dlhoročne spolupracuje so slovenskými vedcami v oblasti kardiovaskulárneho výskumu.

Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017.

 

James SL, Abate D, Abate KH, Abay SM, Abbafati C, ..., Brazinova Alexandra, et al.

 

Lancet. 2018; 392(10159): 1789-1858. (IF = 53,25)

 

 

Publikáciu opisuje:

doc. MUDr. Alexandra Bražinová, PhD., MPH

zástupkyňa prednostu Ústavu epidemiológie, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave

alexandra.brazinovafmed.uniba.sk

 

 

Publikácia je jedna zo série, ktorú medzinárodná pracovná skupina štúdie Global Burden of Disease (GBD) publikuje priebežne v časopise Lancet.

Táto pracovná skupina mapuje záťaž globálnej populácie ochoreniami a ja som len jej malou súčasťou - je to však prestížna záležitosť a veľmi si túto možnosť vážim.  Účasť mi bola ponúknutá pred pár rokmi vďaka výstupom mojej dovtedajšej práce.

Vo svojej výskumnej činnosti sa dlhodobo venujem epidemiológii neprenosných chorôb. Epidemiológiu považujem za veľmi dôležitý vedný odbor, ktorý prináša dôkazy pre klinickú medicínu a zdravie verejnosti.

V rámci medzinárodného projektu na zlepšenie starostlivosti o pacientov po úraze mozgu podporeného 7.rámcovým programom Európskej únie som viedla slovenskú pracovnú skupinu, s ktorou sme vypracovali jeden z celosvetovo prvých takzvaných žijúcich systematických prehľadov. Žijúcich preto, že sa pravidelne aktualizuje o zistenia nových štúdií. Náš systematický prehľad mapoval epidemiológiu úrazov mozgu v Európe (Brazinova et al.: Epidemiology of Traumatic Brain Injury in Europe: A Living Systematic Review. J Neurotrauma. 2018).

Práve vďaka tejto práci som bola oslovená s ponukou na účasť v pracovnej skupine štúdie GBD. V rámci tejto štúdie sa hodnotí záťaž populácie jednotlivými ochoreniami či zdravotnými stavmi (napríklad úrazmi, sebapoškodením a pod.) pomocou súhrnného indikátora DALY (z angl. Disability Adjusted Life Years, čiže roky života vztiahnuté na postihnutie). Ten pozostáva z dvoch indikátorov a to sú stratené roky života (YLL, z angl. Years of Life Lost) a roky prežité s postihnutím (YLD, z angl. Years Lived with Disability). Voľne povedané, štúdia GBD kvantifikuje, nakoľko jednotlivé choroby skracujú dĺžku života, či spôsobujú postihnutie. Ja sa v rámci pracovnej skupiny mám možnosť vyjadrovať k použitým zdrojom údajov, metodike, prezentovaným výsledkom, ako aj ich interpretácii.

Práve táto uvedená štúdia mapovala podrobne záťaž celosvetovej popoulácie, ako aj populácie v jednotlivých regiónoch a krajinách, spôsobenú 354 ochoreniami a zdravotnými stavmi od roku 1990 do roku 2017. Konštatuje, že bolesti chrbta, bolesti hlavy a depresívne poruchy sú momentálne tri ochorenia, ktoré spôsobujú najväčšiu globálnu záťaž vo forme postihnutia. Celosvetové poradie záťaže sa samozrejme líši v jednotlivých krajinách.

Takáto kvantifikácia dopadu jednotlivých ochorení umožňuje kompetentné určovanie priorít pre zdravotníctvo a prevenciu. Pomocou epidemiologického sledovania a analýzy je tak možné účinne zlepšovať zdravie ľudí.

 

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673618322797

ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) Consensus Document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (Agents targeting lymphoid or myeloid cells surface antigens [II]: CD22, CD30, CD33, CD38, CD40, SLAMF-7 and CCR4).

Drgoňa, Ľuboš - Gudiol, Carlota - Lanini, Simone  - Salzberger, Bernd - Ippolito, Giuseppe - Mikulska, Magorzata.

Clinical Microbiology and Infection. 2018; 24(Suppl. 2): S83-S94. (IF) = 5,394

 

Publikáciu opisuje:

doc. MUDr. Ľuboš Drgoňa, CSc., MHA, FECMM

prednosta Kliniky onkohematológie, Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave a Národný onkologický ústav

lubos.drgonanou.sk

 

V poslednom období sme v oblasti onkohematológie (a nielen tam)  svedkami  revolučného nárastu poznatkov  o biologickej podstate  viacerých  nádorových ochorení  krvotvorby / lymfatického systému. Tieto poznatky sa v poslednom období pretavili aj do liečebných stratégií , do objavov  a praktického používania liekov zasahujúcich na rôznych miestach patologického vývoja malígneho klonu buniek. Prináša to nielen významné zlepšenie účinnosti cielenej liečby ale aj nové typy toxicity, vrátane vedľajších účinkov na imunitný systém.

V rámci pracovnej skupiny „ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH)“, ktorá združuje kolegov z celej Európy, sme pred niekoľkým rokmi začali systematicky mapovať oblasť inovatívnej cielenej liečby  s dôrazom na ich infekčné komplikácie. Nakoľko je sledovanie infekčných komplikácií u imunokompromitovaných pacientov mojou „srdcovkou“ a venujem sa jej prakticky od skončenia štúdií na LF UK, bolo pre mňa prirodzené zapojiť sa do medzinárodnej spolupráce v spomínanej pracovnej skupine. Výsledkom tejto spolupráce je šesť publikácií – konsenzov na túto tému, rozdelených podľa typu cielenej liečby. Ja som mal tú česť spolupracovať na dokumente analyzujúcom  potenciál a dostupné údaje o infekčnej toxicite liekov cielených na povrchové antigény lymfoidných a myeloidných buniek.

Prečítanie práce nechávam na vás J, publikácia je podrobná a nedá sa ani zhrnúť v abstrakte.  Posolstvo práce je nasledovné: Zamyslite sa v prípade nových, cielených liekov nad mechanizmom účinku, akým spôsobom vstupujú do interakcií s imunitným systémom organizmu, či sú schopné vytvárať alebo potencovať imunodeficit , a či tento účinok má reálny klinický dopad na pacienta (tu v zmysle infekčných komplikácií).

A dovetok na záver. Je nevyhnutné  aktívne spolupracovať so zahraničnými kolegami, pracoviskami, odbornými spoločnosťami – získate veľa vedomostí, veľa kolegov a priateľov, a získate možnosť prejaviť sa, napríklad aj spoluautorstvom v cenenej publikácii.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1198743X18302325

Increased glycine levels in cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis.

 

Ďurfinová M, Bartová R,  Orešanská K, Turecký L, Procházková Ľ, Slezáková D, Líška B.

 

Clinica Chimica Acta 2018; 486: 86-87 (IF = 2,926)

 

 Publikáciu opisuje:

RNDr. Monika Ď u r f i n o v á, PhD.

odborný asistent Ústavu lekárskej chémie, biochémie a klinickej biochémie, Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave

monika.durfinovafmed.uniba.sk

 

Sclerosis multiplex (SM), alebo roztrúsená skleróza je  najčastejšie  invalidizujúce  neurologické  ochorenie postihujúce prevažne ženy v mladšom veku. Ide o heterogénne ochorenie charakterizované širokým spektrom neurologických symptómov, ktoré súvisia s oblasťami CNS poškodenými zápalom, demyelinizáciou, axonálnou stratou a gliózou. Lézie v mozgovom kmeni sa prejavujú najmä diplopiou, závratmi,  poruchami  rovnováhy. Mozočkové príznaky, prognosticky veľmi nepriaznivé, sa prejavujú poruchami koordinácie, reči, trasom, neobratnosťou končatín. Príčina  SM  stále  nie  je  známa. Etiológia  ochorenia  zahŕňa  kombináciu  genetických  a  environmentálnych  faktorov. Medzi najčastejšie prvé symptómy  SM patria poruchy citlivosti,  pacienti  sa  sťažujú  na  brnenie,  pocity pálenia a bodania na rôznych častiach tela, bez špecifickej  distribúcie.  Počiatočným  príznakom  u asi 30  %  pacientov býva jednostranný zápal očného nervu.  Medzi ďalšie časté symptómy SM patria poruchy hybnosti ako stuhnutosť, podlamovanie či slabosť končatiny, sťažené písanie, vypadávanie predmetov z ruky. Mnoho pacientov trpí dysfunkciou dolného močového traktu. Najčastejšie symptómy sú  močová  urgencia,  inkontinencia,  porucha vyprázdňovania močového mechúra.  Ku  klinickému obrazu  SM  patrí aj kognitívna dysfunkcia a celý rad neurobehaviorálnych porúch, najmä depresia, únava, úzkostné či  spánkové  poruchy  a psychózy. 

Štúdiu patogenézy sklerózy multiplex na zvieracom modeli experimentálnej autoimunitnej encefalomyelitídy (EAE) sa na našom ústave venovala vedecká skupina pracovníkov pod vedením prof. Turského v 90. rokoch 20. storočia. V tomto období bol okrem iného pozorovaný vzostup koncentrácií glycínu v rôznych častiach miechy experimentálnych zvierat s EAE bez zmeny hladiny glycínu v mozgu, hoci demyelinizácia a bunková zápalová infiltrácia boli pozorované v mozgu aj mieche (Turecký L - Líška B - Pecháň I: J Neurochem 1980; 35: 735-738). Uvedené zmeny hladiny glycínu v mieche sa dávali do vzťahu k paralýze dolných končatín a inkontinencii moču a stolice u zvierat.

Neskôr boli patogenéza ochorenia, ako aj vplyv viacerých environmentálnych faktorov riešené na ústave v rámci vedeckého projektu MZ SR 2012/2-UKBA-2 v spolupráci s II. neurologickou klinikou LF UK a UNB.  V cerebrospinálnom likvore pacientov so sklerózou multiplex boli pozorované signifikantné zmeny hladín excitačných (glutamát, aspartát) a inhibičných (glycín) neurotransmiterov v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktoré odrážali hladiny neuromediátorov v tkanive. Štatisticky významný nárast glycínu v likvore pacientov so sklerózou multiplex v porovnaní s kontrolnou skupinou, prezentovaný v práci Ďurfinová Monika - Bartová Radka - Orešanská Katarína - Turecký Ladislav - Procházková Ľubica - Slezáková Darina - Líška Branislav: Increased glycine levels in cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. Clinica Chimica Acta. - Roč. 486 (2018), s. 86-87, môže byť kompenzačným mechanizmom glutamátovej dysbalancie nielen u SM, ale aj u iných autoimunitných ochorení postihujúcich nervový systém. Vzostup glycínu môže byť spôsobený aj účinkom oxidačného stresu na funkciu glycínových transportérov (Bartová a kol.: Neuroendocrinology Letters 37(2), 2016, 102-106), ktorých úlohou je odstraňovať glycín zo synapsy. Ďalším vysvetlením je ovplyvnenie funkcie glycínových receptorov v CNS, keďže paralýza končatín u zvierat s EAE bola redukovaná podaním strychnínu.

 

https://doi.org/10.1016/j.cca.2018.07.023

 

 

 

 

A novel association of polymorphism in the ITGA4 gene encoding the VLA-4 alpha4 subunit with increased risk of Alzheimer's disease.

 

Durmanova V, Parnicka Z, Javor J, Minarik G, Vrazda L, Vaseckova B, Gmitterova K, Kralova M, Pecenak J, Filipcik P, Shawkatova I.

 

Mediators of inflammation. 2018; 2018: 7623823. (IF = 3,549)

 

Publikáciu opisuje:

doc. RNDr. Vladimíra Ďurmanová, PhD.

Imunologický ústav, Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave

vladimira.durmanovafmed.uniba.sk

 

Alzheimerova choroba (Alzheimer’s disease, AD) je chronická neurodegeneratívna choroba centrálneho nervového systému, ktorú charakterizuje strata kognitívnych a intelektuálnych funkcií. Táto choroba patrí medzi najčastejšie formy demencie a jej prevalencia rastie s vekom (od 4% u ľudí nad 65 rokov do 22% u ľudí starších ako 85 rokov) [1]. Podľa súčasnej štatistiky Svetovej zdravotníckej organizácie trpí AD asi 50 miliónov ľudí, čo súvisí hlavne s nárastom globálnej populácie a predovšetkým jej starnutím. Napriek tomu, že AD bola popísaná pred viac ako 100 rokmi, doposiaľ nemáme k dispozícii efektívnu prevenciu ani liečbu.

Hlavným histopatologickým znakom AD sú neurofibrilárne klbká z modifikovaného tau proteínu a plaky tvorené β amyloidom [2, 3]. Z hľadiska nástupu klinických príznakov a dedičnosti rozlišujeme dve formy AD: presenilnú formu, ktorá sa vyskytuje medzi 45. až 65. rokom života a vyznačuje sa autozomálne dominantným typom dedičnosti a senilnú formu, typickú pre ľudí starších ako 65. rokov. Na tejto forme AD sa spolupodieľajú genetické faktory aj faktory vonkajšieho prostredia. Medzi rizikové faktory vzniku AD patria vek, ženské pohlavie, rodinná anamnéza, úrazy hlavy, chronické choroby (napr. hypertenzia, diabetes) a prítomnosť alely ε4 génu apolipoproteínu E (APOE). Približne 35 - 50% pacientov s AD však túto rizikovú alelu nevlastní a výskumy nasvedčujú tomu, že gén APOE nie je jediným genetickým predisponujúcim faktorom. Úlohu zohrávajú aj iné genetické determinanty, v literatúre bolo doteraz identifikovaných viac ako 30 génových oblastí súvisiacich s patogenézou AD [4].

Na Imunologickom ústave LF UK v Bratislave sa venujeme štúdiu variantov (polymorfizmov) génov s funkciou v imunitnom systéme na vznik rôznych chorôb. V ostatnom čase sme v rámci projektu VEGA skúmali vplyv genetických determinantov na riziko vzniku senilnej formy Alzheimerovej choroby. V roku 2018 sme publikovali výsledky štúdie, ktorá viedla k objaveniu novej asociácie polymorfizmu v géne ITGA4 kódujúceho a4 reťazec integrínu VLA-4 s rizikom rozvoja AD.

Na patogenéze AD sa pravdepodobne spolupodieľa viacero biochemických dráh súvisiacich s tvorbou amyloidového peptidu, modifikáciou tau proteínu a zapojením oxidačného stresu [5]. Okrem uvedených sú do patogenézy AD zahrnuté aj neuroinflamačné procesy v mozgu. Zápalová odpoveď v mozgu je mediovaná prirodzenou (nešpecifickou) imunitnou odpoveďou, t. j. aktivovanými mikrogliami, reaktívnymi astrocytmi, mediátormi a modulátormi neuroinflamácie (cytokínmi, chemokínmi, kaspázami a prostanoidmi), ako aj získanou (špecifickou) imunitnou odpoveďou, t. j. T-lymfocytmi [6]. Prechod imunitných buniek do mozgu cez hematoencefalickú bariéru umožňujú aj adhezívne interakcie medzi bunkami imunitného systému a endotelom ciev. Medzi významné adhezívne molekuly patria integríny. VLA-4 (Very late antigen-4, a4β1) sa zaraďuje medzi β1 integríny a je tvorený a4 reťazcom kodovaným génom ITGA4 a β1 reťazcom kodovaným génom ITGB1. VLA-4 sa exprimuje prevažne na T-lymfocytoch a po väzbe na svoj ligand VCAM-1 na endoteli umožňuje prestup buniek z extravaskulárneho priestoru do tkaniva s rozvojom zápalu [7].

Cieľom nášho výskumu bolo analyzovať asociáciu ITGA4 polymorfizmu rs113276800 na pozícii -269C/A a polymorfizmu rs1143676 na pozícii +3061A/G, ktorý v exóne 24 spôsobuje zámenu arginínu (CGG) na glutamín (CAG) s rizikom rozvoja AD. Vyšetrovaný súbor tvorilo 104 pacientov s diagnózou sporadickej formy AD (31 mužov a 73 žien) a 206 jedincov kontrolného súboru bez neurologickej anamnézy (78 mužov a 128 žien). Priemerný vek pacientov v súbore bol 79,46 ± 6,16 roka, priemerný vek kontrolného súboru bol 76,22 ± 6,85. Pacienti pochádzali z Psychiatrickej kliniky LF UK a UN Bratislava, z Centra Memory v Bratislave a z psychiatrickej ambulancie UN s poliklinikou Milosrdní bratia. DNA izolovaná z buniek krvi slúžila ako templát pre molekulárno-biologické analýzy (PCR-SSP, PCR-RFLP). Prítomnosť alelových variantov ApoE (t. j. ApoE-e2, -e3, -e4) sme zisťovali analýzou polymorfizmov rs429358 a rs7412 metódou priameho sekvenovania. Podmienky reakcií sú opísané v publikácii Durmanova et al., 2018 [8].

       Genetická analýza potvrdila, že alelová varianta ApoE-e4 je významným predisponujúcim faktorom rozvoja AD v slovenskej populácii (P = 0,0008) podobne ako v iných kaukazoidných populáciách [9]. Originálne výsledky sme dosiahli genotypizáciou ITGA4 polymorfizmu rs1143676 na pozícii +3061A/G. U pacientov s AD sme zistili štatisticky významnú prevahu ITGA4 genotypu +3061AG v kodominantnom genetickom modeli (AG vs GG, P = 0,04, OR = 1,89), dominantnom genetickom modeli (AG+GG vs AA, P = 0,02, OR = 1,77) a overdominantnom genetickom modeli (AA+GG vs AG, P = 0,01, OR = 1,83) v porovnaní s kontrolnou skupinou. Premenné ako vek, pohlavie a nosičstvo ApoE-ε4 alely neovplyvnilo zastúpenie aliel a genotypov na pozícii +3061A/G a štatisticky významný rozdiel medzi obidvoma súbormi ostal zachovaný (P = 0,04). Rozdelenie pacientov podľa nosičstva rizikovej varianty ApoE-ε4 prinieslo ďalšie významné výsledky. V súbore AD pacientov, ktorým chýbala varianta ApoE-ε4, sme zistili štatisticky významnú prevahu ITGA4 genotypu +3061AG v kodominantnom genetickom modeli (AG vs GG, P = 0,012, OR = 2,49), dominantnom genetickom modeli (AG+GG vs AA, P = 0,007, OR = 2,23) a overdominantnom modeli (AA+GG vs AG, P = 0, 003, OR = 2,40) v porovnaní s kontrolnou skupinou.

       Predbežné výsledky poukazujú na nezávislú asociáciu ITGA4 rs1143676 +3061AG genotypu s rizikom rozvoja AD, ktorá nebola v literatúre opísaná. Zistilo sa, že bodová mutácia +3061A/G v exóne 24 spôsobuje formovanie 2 konformácii a4 reťazca integrínu VLA-4. Prítomnosť alely G vedie k tvorbe α4-mas varianty, prítomnosť alely A k formovaniu α4-tex konformácie. V ľudskej populácii prevláda konformácia α4-tex nad konformáciou α4-mas [10]. Domnievame sa, že u AD pacientov prítomnosť alely G v exóne 24 pravdepodobne predisponuje k vyššej afinite VLA-4 k ligandu VCAM-1 na endoteli a progresii zápalu. Toto tvrdenie však treba ešte potvrdiť ďalšími analýzami. Výsledky výskumu by mohli napomôcť pri hľadaní nových možností liečby AD. V nadväznosti na naše výsledky sa javí perspektívne využitie mAb proti α4 reťazca, Natalizumabu, ktorý sa v súčasnosti používa v liečbe pacientov so sclerosis multiplex, aj v budúcej liečbe pacientov s Alzheimerovou chorobou.

 

Použitá literatúra

[1] Niu H, Alvarez-Alvarez I, Guillen-Grima F, Aguinaga-Ontoso I: Prevalence and incidence of Alzheimer's disease in Europe: A meta-analysis. Neurologia 2017, 32(8): 523-532.

[2] Goedert M, Spillantini MG, Cairns NJ, Crowther RA: Tau-Proteins of Alzheimer Paired Helical Filaments - Abnormal Phosphorylation of All 6 Brain Isoforms. Neuron 1992, 8(1): 159-168.

[3] Masters CL, Simms G, Weinman NA, Multhaup G, Mcdonald BL, Beyreuther K: Amyloid Plaque Core Protein in Alzheimer-Disease and down Syndrome. P Natl Acad Sci USA 1985, 82(12): 4245-4249.

[4] Jansen IE, Savage JE, Watanabe K, Bryois J, Williams DM, Steinberg S, Sealock J, Karlsson IK, Hagg S, Athanasiu L, Voyle N, Proitsi P et al: Genome-wide meta-analysis identifies new loci and functional pathways influencing Alzheimer's disease risk. Nat Genet 2019, 51(3): 404-413.

[5] Sanabria-Castro A, Alvarado-Echeverria I, Monge-Bonilla C: Molecular Pathogenesis of Alzheimer's Disease: An Update. Ann Neurosci 2017, 24(1): 46-54.

[6] Bolos M, Perea JR, Avila J: Alzheimer's disease as an inflammatory disease. Biomol Concepts 2017, 8(1): 37-43.

[7] Hochstrasser T, Weiss E, Marksteiner J, Humpel C: Soluble cell adhesion molecules in monocytes of Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Exp Gerontol 2010, 45(1): 70-74.

[8] Durmanova V, Parnicka Z, Javor J, Minarik G, Vrazda L, Vaseckova B, Gmitterova K, Kralova M, Pecenak J, Filipcik P, Shawkatova I: A Novel Association of Polymorphism in the ITGA4 Gene Encoding the VLA-4 alpha4 Subunit with Increased Risk of Alzheimer's Disease. Mediators Inflamm 2018, 2018: 7623823.

[9] Bekris LM, Yu CE, Bird TD, Tsuang DW: Genetics of Alzheimer Disease. J Geriatr Psych Neur 2010, 23(4): 213-227.

[10] Szabo M, McIntyre BW: Identification of two variants of the human integrin alpha 4 subunit. Mol Immunol 1995, 32(17-18): 1453-1454.

 

https://www.hindawi.com/journals/mi/2018/7623823/

Systemic immune-inflammation index in germ-cell tumours.

 

Chovanec Michal - Čierna Zuzana - Miškovská Věra  - Macháleková Katarína - Kaľavská, Katarína - Rejleková Katarína - Světlovská Daniela - Macák Dušan - Špánik Stanislav - Kajo Karol - Babál Pavel - De Giorgi Ugo - Mego Michal  - Mardiak Jozef

 

British Journal of Cancer. 2018; 118(6): 831-838. (IF = 5,922)

 

Publikáciu opisuje:

doc. MUDr. Michal Chovanec, PhD.

II. onkologická klinika, Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave a Národný onkologický ústav

michal.chovanecnou.sk

 

Testikulárne nádory zo zárodočných buniek (GCT) sa na 2. onkologickej klinike stali jednou z priorít vo výskumnom úsilí. Tradícia v liečbe tohoto unikátneho ochorenia viedla k snahe hlbšie spoznať biológiu GCT a venovať sa neprekonateľným problémom pri liečbe v klinickej praxi. GCT sú jedinou solídnou malignitou, ktorú je možné chemoterapiou vyliečiť aj v metastatickom štádiu. Väčšinou ide o ochorenie mladých mužov, preto každý vyliečený pacient môže po liečbe prežiť plnohodnotný život v dĺžke niekoľko desiatok rokov. Napriek tomu, časť pacientov na túto chorobu napriek liečebným snahám zomiera. Klinici a vedci si dlhodobo kladú otázku, prečo sa ochorenie, ktoré má výnimočnú senzitivitu na chemoterapiu na báze cisplatiny u časti pacientov stáva rezistentným a smrteľným. Pri skúmaní mechanizmov rezistencie je dôležité dôkladne spoznávať  biológiu ochorenia a hľadať klinické a molekulárne biomarkery, ktoré pomôžu predikovať priebeh ochorenia ešte pred zahájením liečby. Tak je možné pacientov lepšie stratifikovať , vyvíjať nové liečebné metódy a adaptovať liečebné režimy tak, aby nedochádzalo k nadliečeniu alebo podliečeniu.

Práca skúmajúca prognostickú hodnotu systémového imunitného inflamatórneho indexu (SII) u GCT je jednou zo série prác nášho výskumného tímu, ktorá sa zaoberá biomarkermi súvisiacimi s nádorovou imunitou. SII je možné jednoducho vypočítať z diferenciálneho krvného obrazu podľa počtu neutrofilov, lymfocytov a trombocytov. Amplitúda SII pritom odzrkadľuje prítomnosť systémovej inflamatórnej odpovede na patologický stav, čo je v tomto prípade prítomnosť GCT. V našej práci sme zistili, že pacienti, ktorí majú v čase stanovenia diagnózy vysoké hodnoty SII majú signifikantne horšiu prognózu oproti pacientom s nízkymi hodnotami.  V práci sme navyše publikovali nami navrhnutý nástroj na presnejšie určenie prognózy, kde kombinovaná hodnota SII a imunitného kontrolného bodu PD-L1 na tumor infiltrujúcich lymfocytoch (z našej predchádzajúcej práce: Chovanec M a spol, Oncotarget, 2017) stratifikuje do troch prognostických skupín. Medzi pacientmi s dobrou prognózou sme pozorovali aj takých, ktorí nikdy nemali relaps ochorenia. Naopak, všetci pacienti, ktorí trpeli relapsom ochorenia neskôr zomreli a záchranná liečba nebola efektívna.  Podľa našich znalostí literatúry je takáto presná stratifikácia v klinickej onkológii výnimkou a preto je prínos tejto práce pre klinickú prax významný. Dosiahnuté výsledky tiež naznačujú, že imunitná regulácia a reaktivita má silné miesto v patogenéze GCT. Predpokladáme, že únik spod imunitnej kontroly je jeden z esenciálnych momentov pri progresii GCT.

Práca bola publikovaná  v časopise British Journal of Cancer z rodiny z Nature simultánne spolu s článkom švajčiarskeho tímu, s podobnými zisteniami u GCT. Obom článkom bol venovaný editoriál. Uskutočnenie takéhoto výskumu bolo možné s excelentnou podporou nášho multidisciplinárneho výskumného tímu, kde sa nám podarilo nadviazať medziodborovú spoluprácu s viacerými akademickými a experimentálnymi pracoviskami na Slovensku a v zahraničí.

 

https://www.nature.com/articles/bjc2017460

Microenvironment of immune cells within the visceral adipose tissue sensu lato vs. epicardial adipose tissue: what do we know?

Klein M, Varga I.

Inflammation. 2018; 41(4): 1142-1156. (IF = 2,939)

 

Publikáciu opisuje:

MUDr. Martin Klein

Odborný asistent a externý doktorand Ústavu histológie a embryológie, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave

martin.kleinfmed.uniba.sk

 

Obezita a s ňou súvisiaci chronický zápal bieleho tukového väziva, ktoré je lokalizované okolo vnútorných orgánov (viscerálne tukové väzivo) predstavuje jeden z kľúčových momentov v patogenéze mnohých chorobných stavov. Niektoré navyše podľa Svetovej Zdravotníckej Organizácie patria celosvetovo medzi najčastejšie príčiny úmrtia. Do skupiny tzv. kardiometabolických komplikácií obezity patrí okrem inzulínovej rezistencie, dyslipidémie a hypertenzie aj ischemická choroba srdca, ktorá je dlhodobo na prvom mieste v tejto štatistike.

Kedysi bolo biele tukové väzivo považované iba za akúsi pasívnu zásobáreň energie s termoizolačnou funkciou, avšak dnes vieme, že fixné bunky bieleho tukového väziva (adipocyty) produkujú veľké množstvo hormónov, na základe čoho niektorí vedci považujú tento typ tkaniva za plnohodnotnú súčasť endokrinného systému. Okrem adipocytov, ktoré sú z histologického hľadiska jeho najvýraznejším komponentom nachádzame v bielom tukovom väzive široké spektrum buniek či už vrodenej alebo adaptívnej imunity, ktoré zohrávajú kľúčovú úlohu pri vytváraní rovnováhy medzi protizápalovým a prozápalovým prostredím v tukovom väzive. Viscerálny tuk je medzi laickou verejnosťou najčastejšie vnímaný ako tuk vnútrobrušný, avšak okrem tohto klasického typu rozoznávame aj ďalšie typy viscerálneho tuku, ktoré zohrávajú pri patogenéze ischemickej choroby srdca unikátnu úlohu. Sem patrí biele tukové väzivo, ktoré je v priamom kontakte s myokardom steny srdca a v ktorom priamo prebiehajú vetvy koronárnych artérií – epikardové tukové väzivo.

To akým spôsobom ovplyvňujú jednotlivé populácie imunitných buniek rozvoj chronického zápalu v bielom tuku okolo orgánov brušnej dutiny je dobre preskúmané, čoho dôkazom sú stovky odborných publikácií na túto tému. Cieľom tohto prehľadového článku však bolo zistiť, do akej miery koreluje miera poznatkov o populáciách imunitných buniek v „klasickom“ viscerálnom tuku s poznatkami výlučne v rámci epikardového tukového väziva. Je pravdou, že histologicky ide o rovnaký tkanivový typ, z patofyziologického a histopatologického hľadiska je však epikardový tuk úplne unikátny vzhľadom na patogenézu ischemickej choroby srdca, preto je nevyhnutné, aby bol epikardový tuk skúmaný samostatne a tieto výsledky následne zasadené do kontextu celkových poznatkov o dynamike imunitných buniek v bielom viscerálnom tukovom väzive.

Našou hypotézou bolo, že miera poznatkov o epikardovom tuku bude nižšia v porovnaní s poznatkami o viscerálnom bielom tukovom väzive všeobecne.

Pri písaní publikácie sa naša hypotéza potvrdila. Každá bunka imunitného systému vo viscerálnom tuku všeobecne, či už to boli makrofágy, granulocyty, B- alebo T-lymfocyty a ich subpopulácie mala v databáze PubMed/MEDLINE významné zastúpenie v podobe desiatok experimentálnych aj prehľadových článkov, ktoré sa tejto problematike dopodrobna venovali. Našim zistením však bolo, že množstvo morfologických a patofyziologických poznatkov o imunitných bunkách v epikardovom bielom tukovom väzive ostro kontrastuje s mierou poznatkov o tomto tuku všeobecne. O niektorých imunitných bunkách boli dostupné viaceré experimentálne práce, avšak iné imunitné bunky neboli doteraz nikdy samostatne skúmané výlučne v rámci epikardového tuku. Je teda zrejmé, že výskumné tímy by sa tejto problematike mali začať venovať intenzívnejšie, nakoľko je známe, že látky vylučované z epikardového tuku majú priamy vplyv na stenu koronárnych artérií. Nie je ale stále objasnené, ako sa na týchto procesoch podieľajú jednotlivé bunky imunitného systému. Cieľom našej publikácie bolo okrem analýzy týchto poznatkov aj apelovať na odborníkov, aby sa na túto problematiku zacielili v ich výskumných snahách. Myslíme si, že táto problematika je zásadná pre komplexnejšie pochopenie patogenézy ischemickej choroby srdca s výrazným potenciálom obohatiť diagnostické a terapeutické postupy pri manažmente tejto závažnej skupiny ochorení.    

    

International cooperative study identifies treatment strategy in childhood ambiguous lineage leukemia.

Ondrej Hrušák, Valerie de Haas, Jitka Stancikova, Barbora Vakrmanova, Iveta Janotova, Ester Mejstrikova, Vaclav Capek, Jan Trka, Marketa Zaliova, Ales Luks, Kirsten Bleckmann, Anja Möricke, Julie Irving, Benigna Konatkowska, Thomas B. Alexander, Hiroto Inaba, Kjeld Schmiegelow, Simone Stokley, Zuzana Zemanova, Anthony V. Moorman, Jorge Gabriel Rossi, Maria Sara Felice, Luciano Dalla-Pozza, Jessa Morales, Michael Dworzak, Barbara Buldini, Giuseppe Basso, Myriam Campbell, Maria Elena Cabrera, Neda Marinov, Sarah Elitzur, Shai Izraeli, Drorit Luria, Tamar Feuerstein, Alexandra Kolenová, Peter Švec, et al.

Blood. 2018; 132(3): 264-276. (IF = 16,562)

 

Publikáciu opisuje:

doc. MUDr. Alexandra Kolenová, PhD.

prednostka Kliniky detskej hematológie a onkológie, Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave a Národný ústav detských chorôb Bratislava

sasa.kolenovagmail.com

 

Vďaka medzinárodnej vedeckej spolupráci sa neustále zlepšujú výsledky liečby detských pacientov vo svete a aj na Slovensku. Akútne leukémie v detskom veku patria medzi zriedkavé ochorenia. Ročne je na Slovensku diagnostikovaných asi 40 detských pacientov s akútnou leukémiou. Diagnostika a liečba našich detských pacientov s leukémiou prebieha podľa jednotných medzinárodných liečebných protokolov pre akútne lymfoblastové a akútne myeloblastové lekémie. Význam tejto spolupráce presahuje klinický aspekt a vďaka veľmi širokej a plodnej medzinárodnej spolupráci je možné vytvárať rozsiahle výskumné projekty s veľkými súbormi  v snahe študovať a pochopiť biológiu leukémií, zdokonaľovať  diagnostiku a precíznejšie cieliť liečbu.  Vďaka splneniu požadovaných kritérií sa máme možnosť aj my zo Slovenska aktívne zapájať do veľmi zaujímavej multicentrickej medzinárodnej spolupráce. Výstupom jedného z nedávnych projektov je publikácia v časopise Blood, najprestížnejšom časopise v odbore  hematológia. Článku bol pridelený aj titul  „CME (continuous medical education) paper of July“.

Projekt sa uskutočnil z iniciatívy a pod vedením nášho kolegu z Prahy pána doc. MUDr. Ondřeja Hrušáka a bol zameraný na študovanie vzácneho typu leukémie z nejasnej línie označovanej ako ambiguous lineage acute leukemia (ALAL).  Tento typ leukémie predstavuje asi 5% detských akútnych leukémií a nachádza sa na hranici medzi akútnou lymfoblastovou  a akútnou myeloblastovou leukémiou. Aj napriek tomu, že sa o tomto type leukémie už vie niekoľko dekád, zriedkavosť, heterogenita a nejednotnosť v liečebnom algoritme neumožnili zrealizovať rozsiahlejšiu štúdiu. S vedomím, že takýto typ štúdie je možné uskutočniť len tak  že sa zapojí mnoho krajín, oslovil docent Hrušák v roku 2012 v Santiagu centrá, ktoré sa zaoberajú diagnostikou a liečbou akútnych leukémií. Bolo pre nás veľkou cťou, že zapojil do projektu aj Slovensko.

Štúdia sa volala iBFM AMBI2012  a do súboru bolo zaradených 233 pacientov s detskou ALAL. Išlo o retrospektívnu analýzu výsledkov liečby týchto pacientov. Ukázalo sa,  že  pacienti, ktorí boli primárne liečení rovnakou terapiou ako pacienti s ALL mali výraznejšie lepšie prežívania bez udalosti (EFS) ako tí pacienti, ktorým bola podávaná liečba ako pacientom s AML. Päťročné EFS pacientov s CD19+ leukémiou a liečbou ako pri ALL bolo 83 % ± 5.3 %, v porovnaní s pacientmi liečenými ako AML 28 ± 14 %. Tieto lepšie výsledky boli potvrdené aj pre bifenotypové, a aj pre bilineárne ALAL.

Na základe zistení tejto štúdie by sa mala u väčšiny pacientov s ALAL preferovať liečba podľa protokolov, ktoré sú určené pre ALL a to hlavne pri pacientoch, ktorých leukémia je CD19+. Ďalej sa zistilo, že pacienti neprofitovali z transplantácie krvotvorných buniek v prvej línií a tak by mala byť táto modalita rezervovaná len pre tých pacientov, ktorí neodpovedajú na liečbu chemoterapiou.

Výsledky tejto štúdie sa stali základom pre novo pripravovanú prospektívnu medzinárodnú a multicentrickú štúdiu iBFM AMBI2018, ktorej hlavným cieľom je ďalej vylepšiť prežívanie pacientov s ALAL. Tešíme sa, že aj detskí pacienti zo Slovenska môžu byť zaradení do tejto novej štúdie.

http://www.bloodjournal.org/content/132/3/264.long

Impact of introducing specific measures to reduce the frequency of cesarean delivery for non-obstetric indications.

Pšenková, Petra - Bučko, Marek - Bratičák, Michal - Báneszová, Ruth - Záhumenský, Jozef

International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2018; 142(1): 23-27. (IF = 2,072)

 

Publikáciu opisuje:

MUDr. Petra Pšenková

Externý doktorand a sekundárny lekár II. gynekologicko-pôrodníckej kliniky, Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave a Univerzitná Nemocnica Bratislava – Ružinov

 

Slovenská republika patrí medzi krajiny bývalého komunistického bloku, pre ktoré je charakteristický paternalistický prístup k rodičke, pôrod vedený lekárom namiesto pôrodnej asistentky a vysoká frekvencia cisárskych rezov spôsobená ich pomerne liberálnym indikovaním. Prvotná myšlienka ovplyvniť frekvenciu cisárskych rezov na Slovensku vznikla už v roku 2015 vo Fakultnej nemocnici v Trnave, kde sme sa rozhodli venovať plánovaným cisárskym rezom uskutočneným z indikácie, ktorú vyslovil iný odborník ako gynekológ-pôrodník. Táto skupina je ľahko ovplyvniteľná, pretože sa v nej nachádzajú najmä nízkorizikové prvorodičky bez inej kontraindikácie k vaginálnemu pôrodu. Do bežnej praxe kliniky sme zaviedli dve jednoduché opatrenia: 1. konziliárne odporučenie muselo jasne formulovať kontraindikáciu vaginálneho pôrodu (namiesto indikácie cisárskeho rezu) spolu s uvedením presného medicínskeho dôvodu, 2. všetky nepôrodnícke indikácie k cisárskemu rezu musel schváliť vedúci lekár oddelenia s príslušnou špecializáciou. Týmto spôsobom sa neuskutočnili tie nadbytočné cisárske rezy, ktoré neboli podložené EBM (Evidence Based Medicine, liečba založená na dôkazoch). Následne sme vyhodnotili frekvenciu cisárskych rezov pred a po prijatí daných opatrení. Zistili sme, že frekvenciu cisárskych rezov z nepôrodníckych príčin sa nám podarilo významne znížiť. V prvom období porodila plánovaným cisárskym rezom z nepôrodníckej indikácie jedna z 34 rodičiek, v druhom období to bola jedna zo 118 rodičiek.  Práca upozorňuje na význam medziodborovej spolupráce a potrebu vzniku špecifických odporúčaní odborných spoločností.

Tieto pozitívne zmeny boli pre nás motiváciou k ďalším úvahám. Na II. gynekologicko-pôrodníckej klinike Lekárskej fakulty Univerzity Komenského a Univerzitnej nemocnice Bratislava – Ružinov sme sa rozhodli hlbšie analyzovať skupiny rodičiek podľa Robsonovej klasifikácie. Zistili sme, ktoré skupiny sú najpočetnejšie a najviac ovplyvniteľné. Po rozsiahlom štúdiu literatúry sme sa v roku 2016 rozhodli do bežnej praxe kliniky prijať viaceré opatrenia založené na princípoch EBM, ktorých cieľom bolo bezpečne znížiť frekvenciu cisárskych rezov. Tieto zmeny sa týkali mnohých aspektov antenatálnej a peripartálnej starostlivosti vrátane nepôrodníckych indikácií k cisárskym rezom. Na ich podklade sa nám podarilo znížiť celkovú frekvenciu cisárskych rezov o 11,3%, ktorá v roku 2018 dosahovala 22,4%. V prvom období porodila plánovaným cisárskym rezom z nepôrodníckej indikácie jedna zo 47 rodičiek, v druhom období to bola jedna z 349 rodičiek. Jedná sa o prvú komplexnú zmenu filozofie pracoviska na Slovensku, o ktorej vieme. Na publikácii našich najnovších výsledkov momentálne intenzívne pracujeme.

Naša klinika vyvíja snahu modernizovať pôrodníctvo podľa vzoru škandinávskych krajín. Naši vedecky aktívni zamestnanci sú otvorení novým nápadom študentov, ktorí plánujú rozvíjať svoje vedomosti v oblasti gynekológie a pôrodníctva, či už formou diplomovej práce alebo cestou Študentskej vedeckej a odbornej činnosti (ŠVOČ).

 

https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ijgo.12496

On the role of testosterone in anxiety-like behavior across life in experimental rodents.

Renczés (Domonkos), Emese - Hodosy, Július  - Ostatníková, Daniela - Celec, Peter

Frontiers in Endocrinology. 2018; 9:1-10, Art. No. 441. (IF = 3,519)

 

Publikáciu opisuje:

Mgr. Emese Renczés, PhD.

Ústav molekulárnej biomedicíny, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave

domonkos.emesegmail.com

 

Môj príbeh so skúmaním neurobehaviorálnych účinkov pohlavných hormónov siaha až do vysokoškolských rokov, kedy ako študentka Katedry fyziológie a etológie Prírodovedeckej fakulty UK som dostala možnosť ochutnať si vedeckú atmosféru na Ústave molekulárnej biomedicíny LF UK (IMBM). V rámci mojej diplomovej práce som sa začala zaoberať negenómovými účinkami testosterónu pod vedením docenta Júliusa Hodosyho na IMBM. Po úspešnom ukončení magisterského štúdia som však neopustila svoje školiace pracovisko, ale rozhodla som sa ďalšie štyri roky venovať problematike pohlavných rozdielov a účinku pohlavných hormónov v mozgu v rámci PhD štúdia. Medzičasom, pomocou Slovenskej akademickej informačnej agentúry (SAIA), som sa dostala do vedeckej skupiny „Animálne modely v psychiatrii“ profesora Petra Gassa a Barbary Vollmayrovej (Central Institute of Mental Health in Mannheim, University of Heidelberg, Germany). Počas 10-mesačného vedeckého pobytu v Nemecku som pracovala na viacerých projektoch zaoberajúcich sa molekulárnym mechanizmom mentálnych porúch. Po návrate na Slovensko som sa spolu s kolegyňou Mgr. Veronikou Borbélyovou, PhD začala stále aktívnejšie venovať skúmaniu pohlavného dimorfizmu mozgu a správania laboratórnych zvierat. Naše experimenty častokrát prinášajú kontroverzné, ťažko interpretovateľné, avšak zaujímavé zistenia, ktoré obohacujú medzinárodnú vedeckú literatúru a tvoria podklad pre diskusiu i ďalšie výskumy. Je mi to cťou, že naše výsledky sme mali možnosť prezentovať na viacerých konferenciách, vrátane prestížnej medzinárodnej konferencie „10^th International Meeting – Steroids and Nervous System“ v Turíne a „49^th Annual Conference of the International Society of Psychoneuroendocrinology“ v Miláne. Tieto podujatia nám umožnili spoznať sa a vybudovať si užší vzťah s najväčšími osobnosťami v oblasti výskumu neurosteroidov a psychoneuroendokrinológie, ako prof. Karyn M. Frick (Wisconsin, US), Margaret M. McCarthy (Maryland, US), Carmen Sandi (Lausanne, Switzerland), Clemens Kirschbaum (Dresden, Germany), Annamaria Cattaneo (Brescia, Italy) či Juliet Richetto (Zürich, Switzerland). Nepretržité študovanie vedeckej literatúry a diskusia s uznávanými vedcami v oblasti výskumu pohlavných hormónov poukazuje na komplexitu tejto problematiky. Avšak, na vyjasnenie aspoň malej časti z uceleného obrazu sme sa z dostupných a relevantných dát pokúsili vytvoriť systematický prehľad o úlohe testosterónu v úzkostnom správaní samcov potkana počas ich vývinu. Túžba porozumieť zložitým mechanizmom formovania a regulovania správania žien a mužov nás naďalej motivuje vo vedeckej práci. Veríme, že postupne sa nám podarí odhaliť záhadu pohlavných rozdielov vo fungovaní mozgu nielen hlodavcov ale aj ľudí.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2018.00441/full

Is the DNA of placental origin packaged in exosomesisolated from plasma and serum of pregnant women?

 

Repiská, Gabriela - Konečná, Barbora - Shelke, Ganesh V. - Lässer, Cecilia - Izrael, Barbora - Minárik, Gabriel

Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2018; 56(6), s. e150-e153. (IF =3,556)

 

Publikáciu opisuje:

RNDr. Gabriela Repiská, PhD.

výskumný pracovník Fyziologického ústavu, Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave

gabriela.repiskafmed.uniba.sk

 

Výskum predchádzajúci samotnej publikácii začal ešte počas môjho doktorandského štúdia, kedy som sa na Ústave molekulárnej biomedicíny LF UK (IMBM)  venovala výskumu extracelulárnej DNA fetálneho pôvodu cirkulujúcej v plazme tehotných žien. V tom čase nikto z oblasti výskumu extracelulárnych vezikúl veľmi neveril hypotéze, že by v exozómoch mohli byť nesené aj molekuly DNA. S cieľom overiť našu hypotézu, že extracelulárna DNA cirkulujúca v maternálnej plazme a sére je vbalená do exozómov, som bola vyslaná na zahraničný výskumný pobyt do švédskeho Göteborgu, konkrétne do Krefting Research Centre na Göteborgs Universitet. Práve tu sa totiž nachádzalo jedno s popredných pracovísk venujúcich sa výskumu exozómov pod vedením prof. Lötvalla. Pod vedením odborníkov som si osvojila metódy potrebné pre izoláciu a charakteristiku exozómov, ktoré boli nevyhnutným základom pre publikovanú štúdiu. Následne som vo výskume pokračovala na domovskom pracovisku. Výsledky našej štúdie naznačujú, že časť celkovej extracelulárnej DNA, ale tiež DNA fetálneho pôvodu, je situovaná vo vnútri exozómov izolovaných z plazmy a séra tehotných žien a tak chránená pred účinkom DNáz. Avšak v porovnaní s celkovou koncentráciou extracelulárnej DNA cirkulujúcej v plazme a sére, jej množstvo niekoľkonásobne menšie. Napriek limitáciám štúdie, ako je napríklad nedostatok podrobnejšej špecifikácie placentárnych exozómov, poskytuje základ pre ďalšie skúmanie lokalizácie a funkcie vezikúl v zdravom a komplikovanom tehotenstve. Doposiaľ bolo publikovaných len niekoľko prác, ktoré potvrdzujú prítomnosť DNA molekúl vo vnútri týchto vezikúl, no zároveň i práce, ktoré naopak poukázali na to, že DNA je asociovaná iba z ich povrchom. Vo výskume extracelulárnych vezikúl, predovšetkým exozómov, sa v spolupráci s IMBM venujeme aj naďalej. Našim cieľom je odhaliť, aké percento cirkulujúcej DNA sa nachádza voľne v plazme a aké je nesené vo vnútri exozómov a tak chránené pre účinkami DNáz. Získané výsledky následne aplikujeme aj na výskum možného negatívneho vplyvu exozomálnej DNA cirkulujúcej v plazme tehotných žien v súvislosti s komplikáciami v tehotenstve.

https://www.degruyter.com/view/j/cclm.2018.56.issue-6/cclm-2017-0560/cclm-2017-0560.xml

The effects of maternal advanced glycation end products-rich diet on somatic features, reflexes ontogeny and metabolic parameters of offspring mice

Csongová M , Gurecká R , Koborová I , Celec P , Domonkos E , Uličná O , Somoza V , Šebeková K .

Food & Function 2018; 9(6):3432-3446 (IF = 3,289)

 

Publikáciu opisuje:

doc. MUDr. Katarína Šebeková, DrSc.

Ústav molekulárnej biomedicíny, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislava

kata.sebekovagmail.com

 

Čo je známe: Nezdravá strava matky môže nepriaznivo ovplyvniť vývin a neskorší metabolický status potomkov, aj keď potomkovia konzumujú zdravú diétu

Nové poznatky: Prenatálna expozícia myší strave bohatej na produkty pokročilej glykácie vedie k včasnejšej manifestácii fyziologických reflexov a predisponuje mužských potomkov k obezite a diabetu

Hnedé, lákavo voňajúce a chutné látky, ktoré vznikajú na povrchu pečeného jedla (chlebová kôrka, pečené mäso, atď.) sa nazývajú produkty pokročilej glykácie (advanced glycation end products, AGEs). Vznikajú neenzymatickou glykáciou (reakciou redukujúcej skupiny cukrov či reaktívnych aldehydov s voľnými aminoskupinami bielkovín). Z potravy sa AGEs čiastočne vstrebávajú do cirkulácie a akumulujú sa v rôznych tkanivách. AGEs môžu interakciou s ich bunkovým receptorom RAGE indukovať oxidačný stres, aterogénne, zápalové a diabetogénne odozvy. Strava „západného typu“ a „fast-foods“ obsahujú množstvá AGEs. Nezdravá strava matky v gravidite predisponuje potomkov k manifestácii chronických ochorení v neskoršom živote. Tento dlhodobý efekt je následkom modifikácie epigenetických značiek, ovplyvňujúcej expresiu génov, a teda fenotyp. Zaujímalo nás, či konzumácia potravy bohatej na AGEs počas gravidity ovplyvní včasný somatický (hmotnosť, prerezávanie zubov, otvorenie sluchovodov a očí) a neuromotorický vývin potomkov, a metabolický status a lokomočnú aktivitu v dospelosti u potomkov konzumujúcich po odstavení kontrolnú stravu. Gravidné samice myší konzumovali kontrolnú stravu, alebo stravu bohatú na AGEs (25%-ný prídavok chlebových kôrok). Počas gravidity mali obe skupiny matiek obdobný kalorický príjem, pokusná skupina však konzumovala asi 1,5-krát viac karboxymetyl-lyzínu (marker tvorby AGEs v potravinách) ako kontrolná.

  

Somatický vývin potomkov dvoch skupín matiek sa do odstavenia nelíšil, avšak potomkovia matiek konzumujúcich stravu bohatú na AGEs manifestovali senzorické reflexy skôr a skôr sa vedeli otočiť z chrbta na 4 labky (vyrovnávací reflex). Dospelí synovia samíc konzumujúcich stravu bohatú na AGEs mali vyššiu hmotnosť a boli menej inzulín senzitívni ako synovia samíc na kontrolnej diéte.

V porovnaní s príjmom stravy pripravenej podľa tradičných receptov, môže výrazná preferencia pečenej, grilovanej, fritovanej stravy a “fast-foods” viesť až k 50%-nému zvýšeniu konzumácie AGEs aj u ľudí. U myší vedie gestačná expozícia strave bohatej na AGEs, t.j. nie jej priama konzumácia, k včasnejšej manifestácii fyziologických reflexov. Toto môže naznačovať rýchlejšie dozrievanie centrálnej nervovej sústavy, a to môže byť predzvesťou predčasného starnutia. Prenatálna záťaž s AGEs zároveň predisponuje samčie potomstvo k nárastu hmotnosti a negatívne ovplyvňuje ich homeostázu glukózy. Naše výsledky podporujú názor, že AGEs vstrebané z potravy prechádzajú placentárnou bariérou, a že sú biologicky aktívne. Napriek obmedzeniam translácie výsledkov experimentálneho výskumu na ľudí sú naše poznatky o dôsledkoch gestačnej expozície samíc strave bohatej na AGEs dôležité, a naznačujú prípadnú potrebu zvažovania výživových pokynov týkajúcich sa konzumácie potravín bohatých na AGE pre tehotné ženy.

 

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2018/FO/C8FO00183A#!divAbstract

Effect of ivabradine on a hypertensive heart and the renin-angiotensin-aldosterone system in L-NAME-induced hypertension.

 

Šimko, Fedor - Baka, Tomáš - Poglitsch, Marko - Repová, Kristína - Aziriová, Silvia - Krajčírovičová, Kristína - Zorad, Štefan - Adamcová, Michaela - Paulis, Ľudovít

 

International Journal of Molecular Sciences. – 2018; 19(1): 1-15, Art. No. 3017. (IF=4,183)

 

Publikáciu opisuje:

prof. MUDr. Fedor Šimko, CSc.

prednosta Ústavu patologickej fyziológie, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave

fedor.simkofmed.uniba.sk

 

Zvýšená srdcová frekvencia (SF) je rizikový faktor morbidity a mortality  nielen  u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami, ale aj v úplne intaktnej populácii. Zrýchlenie toku krvi sprevádzajúce zvýšenú SF mení laminárne prúdenie krvi na turbulentné, navodzuje endotelovú dysfunkciu a akceleruje vznik aterosklerózy a jej komplikácií. Jednou z najnovších látok zaradených do terapie chronického srdcového zlyhania  je selektívny inhibítor tzv. funny current (If kanálu) v sinoatriálnom uzle ivabradín, ktorý spomalením diastolickej depolarizácie indukuje redukciu srdcovej frekvencie bez inhibície kontraktility srdca.

V štúdii SHIFT ivabradín redukoval kombinovaný endpoint mortality a hospitalizácie pre srdcové zlyhanie u pacientov s frekvenciou nad 70/min. Avšak ďalšie štúdie s ivabradínom nesplnili očakávania. Okrem bradykardizujúceho efektu má však ivabradín viaceré neočakávané (pleiotropné) účinky. Cieľom našej štúdie bolo detegovať potenciálnu novú indikáciu využitia ivabradínu a to v oblasti protekcie dlhodobým tlakovým preťažením alterovaného tzv. hypertenzného srdca.  Hypertenzné srdca síce predstavuje kompenzačný mechanizmus prekonávajúci zvýšené tlakové praťaženie, ale jeho štruktúra a funkcia je v porovnaní s fyziologickým srdcom výrazne zmenená a jeho prítomnosť zvyšuje riziko fatálnej dysrytmie, infarktu myokardu, mozgovej príhody a srdcového zlyhania.

Hypertenzia u patkanov sa indukovala chronickým podávaním inhibítora syntézy oxidu dusnatého  L-NAME. Dve skupiny s navodenou hypertenziou (L-NAME a L-NAME s ivabradínom) sa v štyri týždne trvajúcom pokuse porovnali s adekvátnymi kontrolami.  L-NAME indukovalo hypertenziu spolu s  hypertrofiou a fibrózou ľavej komory (ĽK), čo bolo sprevádzané zhoršením  systolickej aj diastolickej funkcie. Ivabradín okrem očakávanej redukcie srdcovej frekvencie  znížil systolický krvný tlak (STK) a zlepšil funkciu ĽK. Pretože systém renín angiotenzín-aldosterón (RAAS) je dominantným hráčom na poli hypertenzie a štrukturálnej prestavby srdca, predpokladali sme, že benefit ivabradínu pri hypertenznom srdci by mohol súvisieť s týmto systémom. Prekvapujúcim nálezom  u L-NAME-hypertenzných potkanov však bola skutočnosť, že angiotenzín (Ang) II ale aj jeho medziprodukty Ang1-5, Ang 1-7, Ang 1-10, Ang 2-8 a Ang 3-8 boli v sére znížené, pričom ivabradín ich neovplyvnil.  Avšak sérová koncentrácia aldosterónu ako aj pomer aldosterón/AngII sa v skupine s hypertenziou výrazne zvýšili, čomu sa čiastočne zabránilo ivabradínom.  Práca je jedným z prvých experimentálnych nálezov, keď ivabradín chráni hypertenzné srdce nie následkom zmiernenia fibrózy, ale interferenciou s RAAS prostredníctvom redukcie zvýšenej sérovej koncentrácie aldosterónu a modifikáciou hemodynamického profilu v zmysle redukcie TK a frekvencie. Ak by sa nález potvrdil v klinických podmienkach,  ivabradín by mohol slúžiť širokému spektru hypertonikov so zvýšenou systolickou frekvenciou  a  štrukturálne zmeneným srdcom.

 

www.mdpi.com/1422-0067/19/10/3017

Plasmid-mediated quinolone resistance (PMQR) genes and class 1 integrons in quinolone-resistantmarine bacteria and clinical isolates of escherichia coli from an aquacultural area.

 

Sashova Tomova, Aleksandra - Ivanova, Larisa - Buschmann, Alejandro - Godfrey, Henry - Cabello, Felipe

 

Microbial Ecology. 2018; 75(1): 104-112. (IF = 3,614)

 

Publikáciu opisuje:

Aleksandra Tomova, PhD.

Fyziologický ústav, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave

aleksandra.tomovafmed.uniba.sk

 

Objav antibiotík zmenil modernú medicínu a zachránil milióny životov. Sir Alexander Fleming v roku 1928 objavil penicilín, ktorý sa následne podarilo aplikovať na boj s mnohými infekčnými ochoreniami. Avšak už v 50. rokoch 20. storočia sa odolnosť voči penicilínu stala zásadným klinickým problémom. Odvtedy sa nepodarilo narastajúci problém rezistencie  baktérií vyriešiť. Odhaduje sa, že len v Európe ročne umrie 33 000 ľudí v priamom dôsledku infekcií spôsobených rezistentnou baktériou voči antibiotikám, ako sa uvádza v štúdii uverejnenej v „The Lancet“ v roku 2015, ktorú dalo vypracovať Európske centrum pre prevenciu a kontrolu chorôb. Stratégie na prevenciu a kontrolu baktérií rezistentných voči antibiotikám si preto vyžadujú koordináciu na globálnej úrovni.

Je viacero dôvodov, prečo došlo k tejto kríze. Najzrejmejšie sú prehnané používanie a predpisovanie antibiotík, či neuvážené predpisovanie antibiotík, v niektorých krajinách dokonca predaj antibiotík bez lekárskeho predpisu. Menej zrejmé je využívanie antibiotických látok pri chove zvierat, napríklad chove v akvakultúre, kde sa antibiotiká vo veľkom množstve používajú na prevenciu ochorení. Je zaujímavé, že mnohé z objavených génov antimikrobiálnej rezistencie v ľudských patogénoch (napr. qnr, tetG a tetC a floR) sú zrejme vodného pôvodu.

Bolo preukázané, že vodné baktérie, suchozemské živočíšne a ľudské patogény zdieľajú mobilné genetické elementy ako plazmidy a integróny. Toto naznačuje potenciálnu výmenu genetickej informácie medzi vodným prostredím a ľuďmi, a tým aj možnú výmenu génov antibiotickej rezistencie. 

Náš tím našiel signifikantne viac antimikrobiálne rezistentných baktérii v usadeninách z akvakultúry v porovnaní s usadeninami mimo akvakultúry v Čile. 

Následne sme dokázali, že úroveň antimikrobiálnej rezistencie v chinolónom-selektovaných baktériách z miesta akvakultúry bola vyššia v porovnaní s inými usadeninami: bolo prítomných viac plazmidmi sprostredkovaných génov chinolónovej rezistencie na baktériu. Súčasne sme zistili, že chinolón-rezistentné baktérie Escherichia coli v moči pacientov z oblastí akvakultúry v Čile boli výrazne bohatšie na gény chinolónovej rezistencie v porovnaní so vzorkami z mesta New York. Tieto výsledky nasmerovali náš projekt na ďalšiu štúdiu, v ktorej sme zistili, že plazmidmi sprostredkované gény chinolónovej rezistencie sa nie vždy nachádzali na plazmidoch, ale aj na chromozómoch. Avšak najdôležitejším zistením bolo, že sekvencia génov chinolónovej rezistencie, prítomnosť génov zodpovedných za chinolonovú rezistenciu (PMQR), ich lokalita a ich okolie na mobilných genetických elementoch, v tomto prípade integrónoch, boli rovnaké v baktériách z akvakultúr aj v ľudských patogénoch.

Zistená podobnosť génov chinolónovej rezistencie a integrónov naznačuje, že používanie antimikrobiálnych látok v akvakultúre môže uľahčiť horizontálny prenos génov medzi baktériami rôznych ekosystémov. Tieto zistenia naznačujú, že identifikácia molekulárnych mechanizmov, ktoré sa podieľajú na zdieľaní génov antimikrobiálnej rezistencie medzi environmentálnymi a humánnymi baktériami bude z dôvodu negatívneho dosahu na zdravie ľudí významnou oblasťou budúceho výskumu.

 

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00248-017-1016-9

 

 

 

Salivary creatinine and urea are higher in an experimental model of acute but not chronic renal disease.

 

Kovalčíková A, Janšáková K, Gyurászová M, Podracká Ľ, Šebeková K, Celec P, Tóthová Ľ.

 

PLoS ONE. 2018; 13(7): e0200391 (IF = 2,776)

 

Publikáciu opisuje:

RNDr. Ľubomíra Tóthová, PhD.

Ústav molekulárnej biomedicíny, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislava

tothova.lubomiragmail.com

 

Akútne aj chronické ochorenie obličiek predstavuje pre zdravotníctvo okrem medicínskeho aj socioekonomický problém. Pacienti najmä s postupným a dlhodobým zlyhávaním obličiek majú možnosť transplantácie obličiek alebo pravidelných dialýz. Darcov orgánov ale nie je veľa, a pacienti sú odkázaní na dialýzu. Dialýzu pacient podstupuje často – každé 2 až 3 dni a trvajú niekoľko hodín. To znižuje ich kvalitu života. Zároveň, pravidelné preventívne prehliadky stále nie sú v obľube, a mnohí pacienti ich jednoducho ignorujú. Dôvody sú rôzne, niektorí sa boja ihiel a lekárov, niektorí nemajú čas a niektorým sa jednoducho nechce iba cestovať a čakať na ambulanciách a to napriek tomu, že prevencia, včasný záchyt a následne skorá liečba môžu významne oddialiť terminálne štádium zlyhania obličiek.

Vyššie spomínané dôvody nás viedli k tomu, aby sme sa začali zaoberať ochoreniami obličiek a ich skorou diagnostikou a najmä ich neinvazívnou diagnostikou. Keďže sme sa už v minulosti zaoberali diagnostickým využitím slín pri rôznych ochoreniach ústnej dutiny, rozhodli sme sa ich využiť aj pri diagnostike obličkových chorôb. Sliny sa ľahko odoberajú a odber je bezbolestný a ľahko opakovateľný. Navyše, je možné odobrať sliny aj v domácich podmienkach, bez potreby skúseného personálu.

Obličkové zlyhávanie je sprevádzané zvýšenými koncentráciami kreatinínu a močoviny (urey) v plazme, avšak zmeny nastávajú aj v zložení slín. Vďaka tomu, že aj kreatinín aj močovina sú relatívne nízkomolekulové látky, prechádzajú z krvnej plazmy do slín, kde ich je tiež možné stanoviť. Zatiaľ však ani tieto markery nie sú v slinách štandardne využívané v klinickej praxi. Pacienti so zlyhávaním obličiek absolvujú časté návštevy u lekára a opakované odbery krvi kvôli kontrole obličkových funkcií, určite by uvítali neinvazívny monitoring prostredníctvom slín. Problémom je vysoká variabilita, technická aj biologická. Keďže táto sa len veľmi ťažko analyzuje v klinických štúdiách, experimentálne modely obličkového zlyhania predstavujú ideálnu možnosť na skúmanie možných zdrojov variability. Na našom pracovisku sa nám podarilo zaviesť viaceré modely obličkového zlyhania, a zároveň sme štandardizovali odbery slín u malých laboratórnych zvierat. Vďaka tomu, sme mohli realizovať štúdiu, v ktorej sme ukázali, že v modeli akútneho zlyhávania obličiek je v slinách myší koncentrácia kreatinínu a močoviny významne vyššia v porovnaní s kontrolnými zvieratami (Obrázok 1). Na to, aby sa nárast plazmatických koncentrácií kreatinínu a močoviny spojený s poškodením obličiek prejavil aj zmenou salivárnych koncentrácií, musia tieto plazmatické koncentrácie dosiahnuť určitú hranicu. Nárast koncentrácií v slinách je tak v porovnaní s plazmou zaznamenaný neskôr. Na základe týchto výsledkov sa zdá, že slina síce nie je vhodná biologická tekutina na skríning obličkových ochorení, ale môže slúžiť na individuálny monitoring pri progresii už vyvinutého obličkového ochorenia.

Slina má ako diagnostická tekutina veľký potenciál, po dôkladnom prepracovaní a odstránení všetkých limitácií bude môcť byť plne akceptovateľná a využívaná v klinickej praxi, ako aj súčasť domácich skríningových testov.

 

 

Obrázok 1: Plazmatické a salivárne koncentrácie kreatinínu a urey (močoviny) v modeli akútneho zlyhania obličiek – bilaterálnej nefrektómie (BNX).

Koncentrácie kreatinínu a urey boli merané v plazme (A, B) a v slinách (C, D) po 24 hodinách od navodenia akútneho zlyhania obličiek. Dáta sú prezentované ako priemer + SD. * znamená p<0.05 a *** znamená p<0.001 v porovnaní s kontrolnou skupinou (n=10 zvierat v každej skupine).

 

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0200391

 

 

Lymphatic lacunae of the mucosal folds of human uterine tubes - A rediscovery of forgotten structures and their possible role in reproduction.

 

Varga Ivan -  Kachlík David - Žišková Marianna - Miko Michal.

 

Annals of Anatomy. 2018; 219: 121-128. (IF = 2,241)

 

Publikáciu opisuje:

prof. RNDr. Ivan Varga, PhD.

zástupca prednostu Ústavu histológie a embryológie, Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave

ivan.vargafmed.uniba.sk

 

Vajíčkovody sa nám z pohľadu súčasných pokrokov v medicíne môžu javiť ako „zbytočné“ orgány. Veď aj pri tubárnej neplodnosti (ľudovo nazývanej ako nepriechodnosť vajíčkovodov) sa tie dajú ľahko „obísť“ metódami asistovanej reprodukcie. Následne oplodnenie, ktorému in vivo dochádza najčastejšie práve vo vajíčkovode, môže ľahko prebehnúť aj „v skúmavke“, teda in vitro. Vajíčkovody pritom unikátnym spôsobom aktivujú („kapacitácia“) a selektujú spermie, ktoré cez ne prechádzajú, vytvárajú unikátne mikroprostredie pre proces oplodnenia, následne počas transportu embrya zabezpečujú jeho výživu a na molekulárnej úrovni tu prvýkrát dochádza „ku komunikácii“ medzi skorým embryom a telom matky.

Počas našich výskumov sme si všimli, že v každej jednej slizničnej krkve vajíčkovodu sa nachádza centrálne uložená široká a opticky prázdna „štrbina“, ktorej opis v súčasných učebniciach anatómie a histológie chýba. Na prvý pohľad nám pripomínala centrálne uložené chylové cievy v slizničných klkoch tenkého čreva. Na vzorke vajíčkovodov od 72 žien rôzneho veku sa nám podarilo potvrdiť, že tieto štrbinovité priestory sú široké lymfatické cievy (odporučili sme ich nazvať lymfatické lakúny, latinsky lacunae lymphaticae plicae mucosae et fimbriae). Lymfatické lakúny sú vystlané endotelovými bunkami špecifickými pre lymfatické cievy (imunohistochemicky pozitívne na antigény podoplanín D2-40 a CD34, ale negatívne na marker krvných endotelových buniek Faktor VIII).

Ako sme spomínali, opis týchto širokých a centrálne uložených lymfatických ciev v strede krkiev sliznice vajíčkodov v súčasnej literatúre chýba. Dokonca sa nevyskytuje ani v oficiálnej medzinárodnej anatomickej, alebo histologickej terminológii. Objavuje sa však v habilitačnej práci nemeckého gynekológa Paula Kroemera z roku 1904, ktorý ich prítomnosť potvrdil a zakreslil po injektovaní tušu do steny vajíčkovodu. Na jeho objavy sa však na vyše 100 rokov pozabudlo. Nám sa však pomocou modernejších metód imunohistochémie podarilo potvrdiť, že tieto široké a opticky prázdne priestory sú skutočne lymfatické cievy. Najviac sú vyvinuté na abdominálnom konci vajíčkovodu, v prstovitých výbežkoch zvaných strapce, fimbriae. Ich naplnenie lymfou môže zodpovedať za zhrubnutie fimbrií a tým za uľahčenie zachytenia uvoľneného vajíčka pri ovulácii. Navyše takto dobre vytvorená lymfatická drenáž v stene vajíčkovodu môže zodpovedať aj za udržiavanie unikátneho zloženia tubárnej tekutiny, v ktorej prebieha oplodnenie a transport embrya.

Publikáciu nám uverejnil významný morfologický časopis Annals of Anatomy, ktorý má vyše 100 ročnú históriu a je oficiálnym časopisom Anatomickej spoločnosti nemecky hovoriacich krajín - Anatomische Gesellschaft (založená v roku 1886). Zároveň sme tieto naše výsledky prezentovali na rôznych svetových anatomických kongresoch, napríklad v austrálskej Canberre v roku 2016 alebo v anglickom meste Coventry v roku 2017. V publikácii opisovaná „znovu-objavená“ histologická štruktúra je navrhnutá aj na doplnenie do medzinárodnej histologickej terminológie, Terminologia Histologica (Annals of Anatomy. 2019; 226: 16-22).

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0940960218300876