Imunologický ústav LF UK

Imunológia

Imunológia patrí medzi mladé a najrýchlejšie sa rozvíjajúce vedné odbory. Poznatky teoretických vedomostí z tejto oblasti sa využívajú pri pochopení imunopatogenetických mechanizmov rôznych chorôb a tiež aj v ich terapii. Rozvoj imunológie išiel ruka v ruke so snahou pochopiť podstatu infekčných chorôb, odolnosťou voči nim, čiže obranou jedinca proti infekčným agens. Neskôr sa zistilo, že imunitný systém  bojuje nielen s infekčnými agens, ale zbavuje sa ja pre telo cudzích (problém transfúzií krvi; neskôr  transplantácie) alebo poškodzujúcich faktorov, alebo naopak, imunitný systém sám, či už pri zlyhaní mechanizmov tolerancie (pri autoimunitných chorobách) alebo inej poruche môže za určitých okolností viesť aj k poškodeniu vlastných tkanív a orgánov, ba dokonca viesť aj k smrti (alergie, anafylaktický šok, sepsa, septický šok, autoimunita,...). Jeden zo základných mechanizmov imunity - zápal, má a priori vždy primárne obranný charakter, avšak súčasne pri jeho neadekvátnej regulácii sa stáva kľúčovou podstatou vzniku a rozvoja chorôb. Z toho vyplýva potreba jeho správnej regulácie ako aj regulácie imunity.

     Imunitný systém síce predstavuje zdanlivo samostatne fungujúci systém, ktorý sa skladá z orgánov, buniek a rôznych humorálnych faktorov ale spolupracuje s ostatnými systémami v organizme - nervovým systémom, endokrinným systémom a nad tým všetkým stojí psychika. Spolu vytvárajú tzv. psycho-neuro-endokrinný supersystém, ku ktorému sa v ostatnom čase pridáva aj črevný a tiež celkový mikrobióm. Cieľom tohto supersystému je zachovanie integrity, individuality a homeostázy organizmu.

     Imunitný systém má svoj vlastný dorozumievací jazyk - cytokíny, pomocou ktorého jeho bunky vzájomne komunikujú a pomocou ktorého komunikujú aj  s ďalšími spolupracujúcimi systémami, ba čo viac, bunky imunitného systému rozpoznávajú aj signály z nervového, endokrinného systému, ba dokonca aj črevného mikrobiómu. Týmto spôsobom je zabezpečená komunikácia na vyššej úrovni a zabezpečenie homeostázy organizmu. Akonáhle dôjde k vážnejšej poruche v jednom z týchto systémov, má to dopad na funkciu tých ostatných. Z uvedeného vyplýva interdisciplinárny charakter imunológie ako vedného odboru; jej poznatky dokážu vysvetliť procesy autoimunity v rôznych oblastiach medicíny, transplantácie, zápalové choroby, infekčné choroby, princípy očkovania, alergií, neurodegeneratívne choroby, nádory a ďalšie.

     Rozvoj poznatkov v imunológii je veľmi rýchly. Objavujú sa nové typy buniek, mediátorov a mnohé z objavov boli ocenené Nobelovou cenou.  Značný význam má aj pamäťová funkcia imunity, pri ktorej imunitný systém ukladá do pamäti prekonané udalosti a pri opakovanom stretnutí reaguje rýchlejšie a intenzívnejšie. Objavujú sa tiež nové imunodiagnostické a imunoterapeutické postupy, ktoré sa využívajú v rôznych oblastiach klinickej medicíny.

História imunológie na Slovensku

Rozvoj imunológie na Slovensku súvisel s rozvojom imunológie v Čechách, len bol skromnejší. Významným medzníkom bolo, že sa vybudovala IMUNA Šarišské Michaľany, pobočka ŠZÚ (štátny zdravotný ústav) v Prahe, ktorý po vojne obnovil svoju činnosť. Postupne sa začali objavovať práce s imunologickou problematikou z Internej kliniky FN autorov L. Dérera, O. Lehošana, M. Nosáľa a J. Marianiho, ktorý absolvoval viaceré študijné pobyty vo Francúzsku a Švajčiarsku. V r. 1950 sa začína imunológii venovať doc. MUDr. R. Sónak, ktorý sa sústreďoval na experimentálne riešenie alergologickej problematiky a na sledovanie úlohy mikroorganizmov na rozvoji alergie. Prvé práce s problematikou alergie sa v tomto období zjavovali i v dermatologických časopisoch (E. Hegyi;  www.herba.sk ).

      Imunológia sa na LF UK vo svojich počiatkoch rozvíjala na Ústave mikrobiológie UK, ktorý bol v tom čase súčasťou Katedry patologickej anatómie LF UK a viedol ho MUDr. R. Sónak. Ústav mikrobiológie prevzal metodiku prípravy autovakcín zo ŠZÚ od MUDr. J. Líšku, ktorý pripravoval autovakcíny pre celú ČSR. Výsledky zverejnili v Bratislavských lekárskych Listoch v rokoch 1958 – 1960. V roku 1955 sa začali vyrábať na Lekárskej fakulte UK  autovakcíny (MUDr. Rudolf Sónak), dovtedy v rokoch 1945-1954 vyrábali všetky vakcíny v Prahe /USOL/. Za klinickú časť bola zodpovedná MUDr. Frida Kollárová, ktorá absolvovala viacmesačnú stáž v Prahe.  Po odchode MUDr. R. Sónaka sa staral o prípravu autovakcín MUDr. J. Štefanovič, ktorý s MUDr. Sónakom od začiatku spolupracoval. Pri zhotovovaní autovakcín sa u každého pacienta robili tolerančné testy, ktoré neskôr prevzali alergológovia. R. Sónak, sám postihnutý prejavmi alergie, sa veľmi snažil prísť na podstatu alergie. Experimentoval, publikoval a zorganizoval i vydanie prvej monografie s alergickou problematikou na Slovensku (R. Sónak a kol.: Alergológia v lekárskej praxi, Obzor, 1966). Prispeli do nej viacerí slovenskí i českí odborníci, napríklad  V. Dornetzhuber , A. Getlík , E. Hegyi, J. Liška (Praha), H. Malota a ďalší.

     Ústav mikrobiológie ostal verný imunológii aj po odchode R. Sónaka (1958) a to aj napriek tomu, že sa zlúčil s Ústavom epidemiológie (vedúci prof. MUDr. E. Kmety). R. 1961 sa pracovisko rozdelilo a vznikla Katedra mikrobiológie a imunológie, ktorého vedúcim sa stal doc. J. Štefanovič a bol prednostom tejto katedry, neskôr premenovanej na Katedru lekárskej mikrobiológie a imunológie až do roku 1990. Svoju aktivitu venoval nielen vlastnému pracovisku, výučbe medikov a výskumu, ale staral sa aj o výchovu odborníkov pre prax ako vedúci Subkatedry klinickej imunológie Inštitútu pre ďalšie vzdelávanie lekárov a farmaceutov (ILF). Postupne pod jeho vedením sa katedra rozvinula do svojej najširšej podoby. V roku 1970 bol prof. Štefanovič z rozhodnutia Ministerstva zdravotníctva SR menovaný do funkcie hlavného odborníka pre imunológiu. Vytvoril si poradný zbor, ktorý sa často schádzal a analyzoval situáciu na Slovensku a odporúčal príslušné opatrenia na jej rozvoj; súčasne úzko spolupracoval so svojím partnerom v Čechách, kde hlavným odborníkom bol zanietený imunológ Ctirad John.

     Rozvoj imunológie na Slovensku po 2. svetovej vojne bol úzko zviazaný s jeho rozvojom v Čechách. Údaje o tomto rozvoji sa dajú nájsť v písomnostiach (zápisnice z vedeckých kolégií SAV a ČSAV, články z časopisov, hlavne z Imunologického zpravodaja, zo „Správ o stave imunológie na Slovensku“ (Štefanovič, Borecký), ktoré sú uložené na Predsedníctve SAV a ČSAV a zo zápisníc z Predsedníctva vedeckej rady Ministerstva zdravotníctva SR.  Viacerí slovenskí pracovníci imunológie získali základné školenia na imunologických pracoviskách v Prahe. Medzi nimi bol aj MUDr. J. Štefanovič a Ing. M. Ferenčík.  Aktivita Štefanoviča v organizačnej, odbornej i vedeckej oblasti nemalou mierou prispela k presadeniu tohto odboru ako samostatnej vednej disciplíny u nás. Zakrátko na to vznikol pri Internej klinike Inštitút pre ďalšie vzdelávanie lekárov v klinickej imunológii, ktorý bol napokon schválený ako Subkatedra klinickej imunológie, ktorej prednostom sa stal prof. MUDr. Ján Štefanovič, CSc.

      S imunologickou problematikou sa stretávali aj mikrobiológovia, ktorí zavádzali sérologické metódy na diagnostiku hlavne infekčných chorôb rôzneho pôvodu. Nastúpila i virologická diagnostika a zjavovali sa prvé práce o diagnostike ricketsií. Katedra mikrobiológie a imunológie LF UK sa venovala aj mikrobiologickej diagnostike infekčných chorôb, zaviedli sa nové metódy na vyšetrenie rôznych infekcií, sérotypizácie mikroorganizmov, ASLO (doc. Štefanovič) a okrem toho aj problematike HLA a transplantácií, v ktorej hlavnými pracovníkmi  boli spočiatku MUDr. Štefan Nyulassy a MUDr. Milan Buc, CSc., neskôr k nim pribudli MUDr. Milan Nikš, CSc.,  MUDr. Božena Bušová, CSc., a MUDr. Peter Pružinec, CSc. a nakoniec RNDr. Soňa Porubská a RNDr. Viera Demešová, pričom prví štyria menovaní vďaka výsledkom v tejto oblasti zhabilitovali. V tomto období sa na pracovisku v rámci transplantačného programu hľadali pomocou HLA-typizačných techník HLA-identickí darcovia pre transplantáciu obličiek a kostnej drene. Na to bola potrebná úzka spolupráca s Urologickou klinikou LF UK na Kramároch a Klinikou hematológie a transfúziológie LF UK na Partizánskej ulici v Bratislave. Za rozvoj transplantačnej imunológie bola v roku 1979 prof. Štefanovičovi, doc. Š. Nyulassymu a doc. M. Bucovi  udelená Cena Ministerstva zdravotníctva SR.

     Keďže v tomto období boli na pracovisku zavedené imunologické metódy na zistenie stavu imunity, robila sa v tomto čase aj imunologická diagnostika.  Expertkou na oblasť komplementu bola doc. MUDr. Zora Staršia, CSc. a neskôr jej ašpirantka RNDr. Danica Staneková, CSc.  Oblasť fagocytózy zastrešovala doc. MUDr. Daniela Kotulová, CSc. a neskôr aj jej ašpirantka MUDr. Mária Žalkovičová, CSc. (Bucová). Expertom na metabolickú aktiváciu fagocytov, INT test, biochemické procesy vo fagocytoch a enzýmy bol prof. Ing. Miroslav Ferenčík, DrSc. Vyšetroval sa aj počet  a funkcia T- a B- lymfocytov (doc. MUDr. Milan Nikš, CSc.), počty a funkcia NK-buniek (RNDr. Jozef Tóth, CSc.), ale tiež základné sérologické vyšetrovacie metódy – titer séra pri rôznych infekčných chorobách, ASLO, Latex, ale tiež hladiny jednotlivých tried imunoglobulínov,  zložiek komplementu a CRP jednoduchou radiálnou imunodifúziou a ďalšie markery raketovou imunodifúziou a ďalšími metodikami.  Túto oblasť zastrešovala pani Ing. I. Murgašová, CSc. a RNDr. O. Absolónová, CSc. Vyšetrovala sa aj hladina cirkulujúcich imunokomplexov, s ktorými sa robil aj výskum.  Toto obdobie bolo veľmi plodné, vznikli tu prelomové práce, ktoré na tú dobu, boli na vysokej európskej úrovni. Na Slovensku sa diagnostikoval prvý prípad hereditárneho angioedému (doc. MUDr. Z. Staršia, CSc.) a chronickej granulomatóznej choroby (doc. MUDr. D. Kotulová, CSc., doc. Ing. M. Ferenčík, CSc.).

    Obrovskou zásluhou prof. MUDr. Jána Štefanoviča, DrSc., neskôr akademika, ktorého hlavnou tézou bolo, že „spev vtáka nezávisí od veľkosti jeho klietky“,  bola jeho vlastnosť, ktorú nie každý vedecký pracovník má, a to nezištnosť - schopnosť dopriať postup mladým vedeckým pracovníkom – veľa z nich získalo nielen titul CSc., ale aj zhabilitovalo, ba niektorých doviedol k hodnosti DrSc. (prof. Buc, prof. Ferenčík). Prispel tak veľkou mierou k rozvoju imunológie na Slovensku. V tomto období rozvoj imunológie na LF UK úzko súvisel so spoluprácou s viacerými pracoviskami v Čechách, najmä v Prahe, v Hradci Kráľovom a v Brne. Na katedre sa riešili výskumné úlohy štátneho plánu a vojenské „Z“ –úlohy, ktoré boli finančne kryté. Pod vedením akademika Štefanoviča sa napísali aj vysokoškolské skriptá imunológie, mikrobiológie a veľmi precízne s ohľadom na praktické využitie  boli napísané laboratórne vyšetrovacie postupy v imunológii. V tom období vydal svoju knihu aj prof. Buc (HLA a choroby) a prof. Ferenčík (Imunochémia) a spolu učebnicu Imunogenetiky.

     Čo sa týka pedagogiky, v deväťdesiatych rokoch 20. st. sa okrem študentov medicíny začali vyučovať aj študenti z medziodborových štúdií ako fyziatria a rehabilitácia a študenti z Prírodovedeckej fakulty v Bratislave a pripravovali sa prednášky a cvičenia aj pre atestantov z imunológie. Za celoživotný prínos v rozvoji Imunológie na Slovensku bol akademikovi J. Štefanovičovi v roku 2008 udelený Rad Ľudovíta Štúra.

     V roku 1990 sa po revolúcii prednostom Ústavu lekárskej mikrobiológie a imunológie LF UK stal prof. MUDr. Milan Buc, DrSc. Vo februári 1992 sa Ústav lekárskej mikrobiológie a imunológie rozdelil na dva samostatné ústavy a vznikol Imunologický ústav, ktorého prednostom sa stal prof. MUDr. Milan Buc, DrSc.  Pracovisko odvtedy zabezpečuje výučbu imunológie nielen pre poslucháčov medicíny, ale aj iných nemedicínskych smerov. K zabezpečeniu pedagogického procesu výrazne prispelo aj vydanie viacerých učebných textov tak pre medikov ako aj poslucháčov nemedicínskych smerov, navyše aj v anglickom jazyku, resp. Imunologický slovník bol preložený aj do nemčiny a francúzštiny.

V tomto období sa na Imunologickom ústave uskutočňoval najmä výskum v oblasti HLA problematiky a transplantácií - robili sa typizácie HLA antigénov pre potreby výberu vhodných darcov na transplantáciu obličiek a kostnej drene. Pokračovali v nej pracovníci z imunologickej časti Ústavu lekárskej mikrobiológie a imunológie LF UK (prof. MUDr. Milan Buc, DrSc.,  doc. MUDr. B. Bušová, CSc., RNDr. Jozef Tóth, CSc., RNDr. Soňa Porubská, CSc., RNDr. Viera Demešová, CSc.). Neskôr (r. 1965) túto úlohu prevzalo Slovenské centrum orgánových transplantácií (SCOT). V problematike štúdia HLA-komplexu neskôr pracovali všetci vysokoškolskí pracovníci ústavu, t.j. okrem už spomínaných aj RNDr. H. Fazekašová,PhD.,  RNDr. E. Čechová, PhD., Mgr. Ivana Shawkatová, PhD., MUDr. M. Bucová, CSc. a MUDr. J. Javor, PhD., MUDr. Párnická). Po tom, čo typizáciu HLA antigénov a aliel pre výber páru darca príjemca prešiel do kompetencie SCOT, sa výskum v oblasti HLA úplne presunul na asociáciu s chorobami.  

     Na ústave ďalšiu časť vedeckého programu predstavoval tím okolo prof. Ing. Ferenčíka, DrSc., ktorý bol odborníkom na enzýmy a metabolickú aktiváciu fagocytov. Spolupracoval s s NÚRCH a so SAV a viac rokov bol predsedom Slovenskej imunologickej spoločnosti. Okrem týchto dvoch oblastí výskumu sa začala na ústave rozvíjať problematika cytokínov  a cytokínového polymorfizmu a zápalu. Túto problematiku rozvinula MUDr. Mária Bucová, CSc., ktorá sa venovala sepse a zápalu pri rôznych chorobách – najskôr infekčných (sepsa, chronické pľúcne choroby), neskôr aj neinfekčných – hematologické malignity, transplantácie kmeňových buniek,  astma, neurodegeneratívne choroby, neurozápal a autoimunitné choroby, autizmus, nádory mozgu. Bucová považovala zápal za hlavný princíp vzniku a rozvoja chorôb, podobne ako prof. Ing. Ferenčík, ktorý o tom napísal knihu. V tejto oblasti rozvinula spoluprácu s viacerými pracoviskami na Slovensku ale aj v Čechách. Doc. MUDr. Bucová sa začala venovať aj moderným markerom zápalu v diagnostike a monitorovaní chorôb a to HMGB1 a TREM-1 a TREM-2 molekúl. V rámci  štúdie týchto molekúl spolu s doktorandkou MUDr. Magdou Suchánkovou u difúznych parenchýmových pľúcnych chorôb získali za inovatívny prístup v diagnostike sarkoidózy a astmy a ich možný terapeutický impakt v budúcnosti ocenenie z Global Medical Discovery. Neskôr oblasť cytokínového polymorfizmu prevzal jej doktorand MUDr. Juraj Javor, PhD., ktorý túto problematiku ďalej rozvinul. Postupne sa na pracovisku vyprofilovali viaceré výskumné oblasti - oblasť difúznych parenchýmových pľúcnych chorôb (Doc. Bucová a MUDr. Suchánková), oblasť výskumu autoimunitných chorôb – diabetes mellitus a sclerosis multiplex (prof. Buc, Doc. Bucová, MUDr. Javor, Mgr. Ivana Shawkatová, RNDr. Ďurmanová, MUDr. Zuzana Párnická, MUDr. Monika Homolová, PhD. Problematiku NK-buniek v spolupráci so SAV riešil MUDr. M. Sapák, PhD.  Hlavné grantové úlohy Vega boli napísané na astmu a chronické pľúcne choroby, diabetes mellitus, sclerosis multiplex, psoriasis vulgaris a pemphigus vulgaris. Problematiku imunológie kožných chorôb študovali najmä MUDr. Javor, MUDr. Zuzana Párnická, doc. Bucová a prof. Buc). RNDr. V. Ďurmanová v spolupráci s virologickým ústavom SAV riešila problematiku prípravy vakcíny proti vírusu herpes simplex 1. Na pracovisku boli dvaja pracovníci, ktorí napísali viacero skrípt a učebníc z imunológie – prof. MUDr. Milan Buc, DrSc. a prof. Ing. Miroslav Ferenčík, DrSc. Samozrejme, aj ostatní pracovníci ústavu

     Od roku 1990 do roku 2015 zhabilitovali štyria pracovníci: MUDr. B. Bušová, MUDr. Mária Bucová, CSc., nakoniec v roku 2015 RNDr. Vladimíra Ďurmanová a  Mgr. Ivana Shawkatová.  Čo sa týka výučby študentov, po celú dobu sa už vyučovali nielen slovenskí medici, ale aj zahraniční študenti v anglickom jazyku. Okrem toho sa cca 4 roky učili a skúšali aj ošetrovatelia, fyzioterapeuti a v podstate ešte stále sa vyučuje odbor biomedicínska fyzika.

    Od septembra 2015 sa prednostkou Imunologického ústavu LF UK a garantkou imunológie stala doc. MUDr. Mária Bucová, CSc. Jej cieľom je vytvoriť jednoliaty kolektív tvorivých vzájomne spolupracujúcich pracovníkov v kľudnom pracovnom prostredí a rozvinúť spoluprácu s čo najväčším počtom pracovísk v danej oblasti a to nielen na Slovensku ale aj v zahraničí. Druhým cieľom je napísať učebnicu imunológie na pozadí najnovších poznatkov, ale v podobe prístupnej pre študentov.

V ostatných piatich rokoch získal ústav 4 Vega granty a jeden Projekt. Dva Vega granty boli napísané v spolupráci so SAV v oblasti imunogenetického výskumu M. Alzheimer (Shawkatová, Ďurmanová, Javor, Párnická, ....) a ďalšie dva z oblasti „Difúznych parenchýmových pľúcnych chorôb a ich nových diagnostických a diferenciálno - diagnostických imunologických možností“ (Bucová, Suchánková, Urban, Javor, ....). Ústav v tejto oblasti spolupracuje s viacerými pracoviskami v Bratislave, Vo Vyšných Hágoch, v Košiciach a v Olomouci. Okrem toho všetci pracovníci ústavu sa podieľajú na pokračujúcom výskume v oblasti sclerosis multiplex v spolupráci s viacerými neurologickými klinikami v Bratislave, v Prešove a V Martine.  V ostatných piatich rokoch sa v spolupráci s Neurochirurgickou klinikou LF UK a UN Bratislava rozvinul aj výskum v oblasti imunológie gliómov – rieši sa imunodiagnostika a úloha zápalu v patogenéze gliómov (mim. prof. Bucová, MUDr. Maruščáková, MUDr. Klučková, MUDr. Suchánková). MUDr. Maruščáková s Klučkovou a doc. Ďurmanovou zaviedli novú imunohistochemickú metódu na stanovenie expresie zápalových markerov na povrchu gliómov.

 Okrem toho v spolupráci s Klinikou anestéziológie a intenzívnej medicíny LF UK a UN Bratislava rozvíjame výskum v oblasti včasnej diagnostiky sepsy a jej monitorovania (Bucová, Olejárová, Ďurmanová, Suchánková). A nakoniec, doc. Ďurmanová pracuje na imunológii preeklampsie.  V spolupráci s fyziologickým ústavom LF UK uskutočňujeme výskum v oblasti autizmu (Bucová, Suchánková, Ďurmanová), 

      Výskum na Imunologickom ústave ide troma smermi – 1., imunogenetickým – determinácia imunogenetického pozadia chorôb, polymorfizmy cytokínových a ďalších génov, ich mutácie, 2., druhým smerom je zápal ako kľúčový mechanizmus vzniku a rozvoja chorôb. Tu sa zameriavame na úlohu nových zápalových markerov v patogenéze chorôb – sepsy, nádorov, neurodegeneratívnych chorôb a ďalších. 3., A v ostatnej dobe sme začali výskum v oblasti neuroimunomodulácie  a  vzťahu s osou črevo - mozog a zápal.

          Čo sa týka výučby imunológie, výučba študentov všeobecného lekárstva v slovenskom aj anglickom jazyku prebieha v treťom ročníku v zimnom semestri . V zimnom semestri prebieha aj výučba povinne voliteľného predmetu Klinická imunológia a Imunológia v rámci odboru biomedicínska fyzika. V letnom semestri prebieha výučba študentov zubného lekárstva v slovenskom aj anglickom jazyku.

Autori príspevku: Bucová M, Buc M, Štefanovič J.

Špecializácia pracoviska:

- imunológia

- imunogenetika

Metódy používané na pracovisku:

- metódy molekulárnej genetiky na určovanie polymorfizmov HLA a cytokínových  génov (PCR-SSP, PCR-RFLP, sekvenovanie)

- určovanie hladín cytokínov metódou Flow cytomix a multiplexovej analýzy

- detekcia protilátok proti HLA- a MICA-antigénov multiplexovou analýzou na určovanie stupňa transplantačných rejekčných mechanizmov

- určovanie hladín nových zápalových markerov metódou ELISA

- sledovanie expresie membránových antigénov pomocou prietokovej cytometrie